Transcript Prof. Ruggieri - Autismo: basi biologiche

ISN Sede di Catania
Corso di Perfezionamento in Pedagogia Clinica
Anno Accademico 2009/2010
Neurobiologia dell’Autismo
Maria Vincenza Catania
Istituto di Scienze Neurologiche del CNR, Catania
Facoltà di Scienze della Formazione
16 Settembre 2011
Basi biologiche dell’autismo
Osservazione clinica
Neuroanatomia e Imaging
Genetica e
modelli animali
Biologia sistemica
e bioinformatica
Autismo: disturbo “pervasivo” dello sviluppo che coinvolge il comportamento e la
sfera cognitiva con esordio antecedente ai 3 anni:
1. Disturbi della comunicazione verbale e non verbale
2. Disturbi della interazione sociale
3. Comportamenti ripetitivi
Non è una condizione unitaria.
La severità dei disturbi è altamente variabile
Si associa a disabilità intellettica (70%) ed epilessia (30%) e può far parte di
diversi quadri sindromici
Si parla infatti di Disordini dello Spettro Autistico (ASD)
Incremento notevole delle diagnosi: 1/150 nati
Rapporto maschi/femmine 4:1
Non esiste una chiara definizione degli aspetti patologici al livello molecolare,
cellulare e sistemico.
Neuropatologia
• Macrocefalia 10-30%. Aumentato
accrescimento durante lo sviluppo in
alcune regioni cerebrali (frontal and
temporal neocortex, caudate). Aumentato
spessore della corteccia cerebrale.
Riduzione della distanza tra minicolonne.
• Riduzione di spessore del corpo calloso (10%)
• Ipoplasia del cervelletto
L’ Avanzamento nelle metodologie ha fortemente
accelerato il progresso nella definizione della
genetica dell ASD
Geshwind Arch Neurol. 2010;67(4):395-399.
L’Autismo è ereditabile, ma
geneticamente eterogeneo
• Esiste un significativo contributo genetico,
non necessariamente legato ad un singolo
gene.
• Esistono forme sindromiche associate a
ritardo mentale che contribuiscono a circa
il 10% casi.
AUTISMO SINDROMICO
 PRADER WILLI*
 ANGELMAN (?)
 INV.-DUP 15q11-q13*
 FRAX
 PREMUTAZ. FRAX
 WILLIAMS(??)
 RETT
 2q37.3
*imprinting
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XYY
SMITH-LEMLI-OPITZ
APERT
ARX
CORNELIA DE LANGE
SMITH MAGENIS
NOONAN
DOWN
PKU
AUTISMO SINDROMICO
• VELOCARDIOFAC.del
22q11
• STEINERT
• SCLEROSI TUBER.
• DUCHENNE
• TIMOTHY CACNA1C
• DEL.TERM. 10p GATA3
• COWDEN
• MOSAICIS. 45X/46XY(?)
• SOTOS
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•
GOLDENHAR
JOUBERT
LUJAN FRYNS (SCHIZ.)
MOEBIUS
IPOMELANOSI DI ITO
NEUROFIBROMAT. I
CHARGE
HEADD
……ALTRE
Cause genetiche di autismo non
sindromico
• Mutazioni puntiformi de novo (increased
paternal age, eventi mutagenici)
• Variazione del numero di copie (>1 kb)
3% di bambini autistici in famiglie multiplex e 10 % in famiglie
simplex 70% delezioni e 30% duplicazioni (Sebat et al., 2007)
• Eredità multigenica di polimorfismi comuni
che contribuiscono al rischio.
Mutazioni in geni specifici
sono associate ad autismo
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NRXN1 (neurexin)
NLGN3 e NLGN4 (neuroligins 3 e 4)
SHANK3 (Shank3 scaffolding protein)
CNTNAP2 (contactin associated protein)
CNTN3/4
PCDH9/10
Le mutazioni nei ASD sono a carico di geni che codificano proteine sinaptiche
Patologie genetiche associate ad
autismo
• Rett syndrome – MECP2 methylcytosine
binding protein
• Tuberous sclerosis TSC1 TSC2
• Fragile X syndrome FMR1
• PTEN amartoma syndrome
• Maternally inherited duplication fo
chromosome 15q11-13 (1-2% ASD)
Meccanismi
• Formazione dei circuiti (dipendente
dall’attività sinaptica).
• Aumentata o ridotta connettività sinaptica
(alterata crescita dei neuroni con alterato
albero dendritico) (macrocefalia e
alterazione del pathway mTOR)
• Alterato equilibrio tra trasmissione
eccitatoria e inibitoria (10-30% hanno
epilessia)
• Alterata sintesi proteica a livello della
sinapsi (pathways alterati nel FRAX,
Sclerosi tuberosa e NF1)
TERATOLOGIA NEI DSA
Già nei primi 2-3 mesi di vita è possibile apprezzare
deficit di sviluppo psicomotorio.
La presenza di dismorfismi alla nascita depone per una
esposizione alle noxe patogene entro le otto settimane
post-concezione.
I dismorfismi osservati nei soggetti con autismo
idiopatico non differiscono da quelli osservati nei
soggetti esposti a VPA, nel corso della vita intrauterina.
TERATOLOGIA NEI DSA
Rosolia materna (Chess,1971);
Etanolo (Nanson, 1992);
Talidomide (Stromland et al., 1994);
Acido valproico (Moore et al., 2000);
Misoprostolo (Bandium et al., 2003).
3. Neuronal survival and differentiation
dendrites
2. migration
axon
spines
1. neurogenesis
neuroepithelium
4. Circuit formation
Formazione dei circuiti
La formazione dei circuiti è un fenomeno plastico che
avviene attraverso un meccanismo di crescita, convergenza
ed eliminazione e stabilizzazione delle connessioni
sinaptiche.
Per ciascuna area (o circuito) esiste una finestra temporale
cosiddetto periodo critico durante il quale le connessioni
sinaptiche e la funzione possono essere manipolate
dall’esperienza.
Esistono delle notevoli analogie tra i meccanismi di
apprendimento e memoria e la plasticità durante lo sviluppo.
Plasticità neuronale
Proprietà degli elementi che costituiscono un circuito neuronale
di modificare il proprio assetto anatomo-funzionale
in risposta a degli stimoli
Apprendimento e memoria
riorganizzazione di un circuito dopo un insulto
La Plasticità neuronale è un fenomeno particolarmente accentuato
durante lo sviluppo
1) numero dei neuroni
2) ramificazioni dendritiche
3) connessioni assonali
4) forma e numero delle spine dendritiche
5) numero e funzione delle sinapsi
La formazione dei circuiti è un fenomeno plastico
A. Definizione della mappa topografica B. Definizione della convergenza C. Definizione della convergenza
Alterazioni della connettività
strutturale
• Aumento della connettività in regioni
vicine, aumento delle sinapsi e
dell’arborizzazione dendritica
• Riduzione della connettività a lunga
distanza (corpo calloso, connessioni interregioni).
( post-mortem histological analysis, diffusion tensor
imaging misura la integrità dei tratti di sostanza bianca,
MRI)
Dysconnection in ASD
Connettività funzionale
• Grado di connessione di attività in regioni
correlate ad una stessa funzione
• Grado di connessione temporale tra
attività in regioni diverse
(functional MRI, EEG, PET)
Modello animale di autismo
• Iniezione di 500 mg di acido valproico al 12 giorno di gestazione.
50% incremento
della probabilità di
connessione tra
microcircuiti
incremento della
reattività ad uno
stimolo
Hyper-plasticity of microcircuits in VPA model of autism
The Intense World Theory
Predisposizione
genetica
Fattori ambientali
durante lo sviluppo
Fattori epigenetici
Sindrome molecolare
Microcircuiti iperfunzionanti (corteccia e amigdala)
Ipersensitività,Iperpercezione iperattenzione ipermemoria ipereattività alle emozioni
INTENSITA’
FRAMMENTAZIONE
OSTILITA’
Difetti della integrazione delle informazioni, estrema specializzazione
di funzioni specifiche, ripetizioni routinarie e rifiuto della interazione sociale
Makram et al., 2007, 2010