Transcript E. coli - Sezione di Microbiologia
Carbapenemici
I carbapenemici sono antibiotici β lattamici dotati di un’unica struttura del nucleo, ove all’atomo di zolfo è stato sostituito un atomo di carbonio e l’anello a 5 atomi è insaturo. Sono derivati dall’acido olivanico (sintetizzato nel 1976) che è un inibitore delle β -lattamasi.
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Carbapenemici
Nel 1978 è stata isolata la tienamicina, prodotta da Streptomyces cattleya, un composto che è risultato chimicamente molto instabile, mentre il suo derivato ottenuto l’anno seguente (1979) N formidoil-tienamicina nota come imipenem, è entrato in uso da tempo. Successivamente è stato commercializzato il meropenem, sviluppato nel 1987.
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Carbapenemici
I carbapenemici sono i farmaci che esprimono il più ampio spettro antibatterico in vitro non solo nell’ambito dei β-lattamici, ma anche includendo le altre classi di antibiotici. Essi infatti inibiscono molti cocchi aerobi ed anaerobi nonché un gran numero di specie gram-negative.
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Carbapenemici
La potenza in vitro dei carbapenemici si osserva nei confronti dei microorganismi produttori di β lattamasi a spettro esteso o che mostrano resistenze multiple ad altri antibiotici, su questi patogeni i carbapenemici dimostrano attività antibatterica .
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Carbapenemici
Sono invece considerati resistenti
Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia,
Burkholderia cepacia, gli
stafilococchi resistenti all’oxacillina (meticillina), corinebatteri e i patogeni intracellulari.
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The enhanced activity of carbapenems is due to several factors 1. are smaller molecules than cephalosporins and are zwitterions (i.e. they have both positive and negative charges in solution), both of which properties facilitate rapid penetration across the Gram-negative outer membrane 2. have high affinity for essential penicillin-binding proteins (PBP-2, PBP-4, PBP-3 and PBP-1b) from a broad range of bacteria 3. are resistant to a broad range of -lactamases from Gram-positive and Gram-negative bacteria .
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Carbapenemici
La selezione spontanea di microorganismi resistenti ai carbapenemici appare inoltre un evento molto raro.
Sono dotati di una veloce capacità di ingresso nei batteri ed una immediata ed alta affinità con il bersaglio.
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Carbapenemici
Parenterali Imipenem, meropenem , panipenem, biapenem, doripenem (S-4661), ertapenem , Tomopenem (CS 023), razupenem (PZ-601), ME 1036 In studio: E 1036, E-1010 e BMS-181139, J-111,347, SM 197436 Orali Tebipenem, sanfetrinem, In studio:DZ-2640, CS-834 e GV-129606 http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Ertapenem
Ertapenem (formerly MK-0826 and L-749, 345) is a carbapenem that shares the broad spectrum of imipenem and meropenem against
Enterobacteriaceae
, Gram-positive organisms, and anaerobes,
but is less active against non fermenters
Carbon 1 carries a protecting against hydrolysis by renal dehydropeptidase I. Ertapenem has a trans hydroxyethyl on the 6-position and this configuration is critical to -lactamase stability in carbapenems.
-methyl group, http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Ertapenem
Like meropenem, ertapenem binds most strongly to penicillin binding protein (PBP-2) of for PBP-1a and 1b
E. coli
, as compared to PBP-3, and has good affinity also In contrast, imipenem binds primarily to PBP-2, then 1a and 1b, and has only weak affinity for PBP-3 .
Inactivation of PBP-1a and b achieves rapid bactericidal action without the prior filamentation that occurs with agents such as third-generation cephalosporins, which binds primarily to PBP-3 http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
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Panipenem
Panipenem (RS-533), introduced into clinical practice in Japan in 1993, was the second approved carbapenem. It is susceptible to hydrolysis by DHP I and thus requires the co-administration of an inhibitor of this enzyme, betamipron . This drug, is approved in Japan, China and South Korea. Broad spectrum of activity similar to imipenem but poor activity against P. aeruginosa, S. maltophilia and E. faecium http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Panipenem http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Doripenem
Doripenem (S stabilità alle 4661), è un carbapenemico ad ampio spettro caratterizzato da notevole -lattamasi e resistenza all’inattivazione della diidropeptidasi renale. La sua attività è simile a quella di imipenem o ertapenem nei confronti dei cocchi gram positivi e come meropenem sui ceppi gram negativi ma 2- 4 volte superiore a imipenem su questi ultimi batteri http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Doripenem
1. high affinity for PBP targets that are species-specific (PBP3 in
aeruginosa
, PBPs 1, 2 and 4 in
S. aureus
, PBP2 in
E. coli
2. bactericidal action
P.
3. a post antibiotic effect of 1.8 h (in vitro) to 4.3 h (in vivo) for
P. aeruginosa
4. influx in Gram-negative species by OprD channels with efflux sensitivity via the MexAB-OprM system 5. pharmacokinetic parameters resembling meropenem 6. low risk of convulsive side effects 7. stability to wide variety of -lactamases 8. high level stability to human recombinant dehydropeptidase-I 9. clinical success from human trials in Japan http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
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Biapenem
Biapenem (“RPX- 2003”) is a broad-spectrum Gram-negative of meropenem.
carbapenemases.
carbapenem with in vitro activity against and Gram positive bacteria similar to that Like other carbapenems, biapenem is not affected by the presence of ESBLs but is labile to hydrolysis by both serine and metallo-
Tomopenem
Tomopenem (CS-023, RO 4908463, formerly R 115685) is a new parenteral carbapenem that binds with high affinity PBP1, PBP2 and PBP4 from
S.
aureus
and PBP1a, PBP1b, PBP2 and PBP3 from
E.
coli
. Tomopenem is more stable to hydrolysis by human renal dehydropepti-dase-I than meropenem or imipenem and is bactericidal against
P. aeruginosa
and
MRSA
bacteria, and also activity against Gram-positive and Gram- negative including has broad spectrum penicillin-resistant of
S.
pneumoniae
,
H.
Enterobacteriaceae influenzae
, and members of http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Tomopenem
It is 4- to 8-fold more potent against the isolates of meropenem resistant P. aeruginosa. The broad spectrum suggest the use for a wide range of infections.
Tomopenem is distributed to the extracellular fluid where many infecting microorganisms reside.
low protein binding ratio http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
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Razupenem Razupenem (SMP-601; PZ-601) is a novel broad-spectrum carbapenem. High affinity for PBPs enhances its activity against multidrug-resistant Gram-positive organisms including MRSA, and it retained the typical carbapenem-like spectrum against Gram-negative bacteria http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Razupenem (1)wild type ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates harboring genes coding for ESBL including strains coding various combinations of CTX-M, SHV and TEM type ESBLs) (2)carbapenem-resistant ESBL producers (K. pneumoniae and E. coli isolates that were ESBL producers as well as carbapenem resistant) (3)ESBL producing E. cloacae http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
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ME1036
ME1036 is a novel investigational parenteral carbapenem with potent in vitro activity against many Gram-positive and Gram-negative pathogens, and improved activity over existing carbapenems against
Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae
and
Streptococcus pneumoniae
. ME1036 is active against isolates of many species, including extended spectrum lactamase (ESBL)-producing
Enterobacteriaceae
, lactamase-producing
aureus H. influenzae
, methicillin- resistant (MRSA) and penicillin-resistant
S. pneumoniae
.
S.
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Riassunto delle caratteristiche principali dei carbapenemici Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4 Non attivi sui bastoncini gram- non fermentanti e MRSA Attivi sui bastoncini gram- non fermentanti Non attivi su MRSA Ertapenem e panipenem Imipenem, meropenem, biapenem e doripenem Oltre allo spettro del gruppo 2 attivi su MRSA tomopenem Oltre a spettro del gruppo 1 attivi su MRSA Razupenem, ME-1036 I bastoncini gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio. Non entrano nelle cellule eucariotiche http://www.microbiologia.unige.it/dpb/indexxx.htm
Tebipenem
Tebipenem/pivoxil
Tebipenem-pivoxil (TBM-PI) is a new oral carbapenem agent whose active metabolite, tebipenem (TBM), shows broad-spectrum activity against Gram-positive and – negative bacteria, except for Unlike other available oral displays excellent activity
Pseudomonas aeruginosa
-lactam antibiotics, TBM against penicillin-resistant
Streptococcus pneumoniae
TBM-PI is indicated for treatment of community-acquired pediatric infections such as pneumonia, acute otitis media (AOM), and sinusitis.
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Trinems
Trinems (previously tribactams) have a Carbapenem related structure but with a Cyclohexane ring attached across carbon 1 and 2. Sanfetrinem (GV104326), which is a trinem cefpodoxime also retained activity against -lactam, can be administered orally as a hexatil ester. Like imipenem, sanfetrinem was found to be stable to TEM-1 and TEM-10 enzyme, and like imipenem and cefixime but unlike
P. vulgaris
and
K.
oxytoca
that hyperproduced potent chromosomal class A lactamase Sme1, NMC-A and an unnamed enzyme from
Acinetobacter
spp. increased the Sanfetrinem MICs by up to 64 fold.
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Monobattamici L’aztreonam è il solo agente attualmente in uso di questa classe di antibiotici.
Il composto è attivo nei confronti di microorganismi aerobi gram-negativi , ed è estremamente resistente a molte delle lattamasi prodotte da queste specie. Non riesce a superare l’involucro dei gram positivi e quindi non è utilizzato nella terapia di infezioni sostenute da questi microorganismi.
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Molecole in evoluzione
BAL30072 è un sideroforo legato ad un monobattamico che risulta stabile all metallo-beta-lactamasi e si comporta come un cavallo di Troia. E ’ ’ idrolisi delle assunto dai gram-negativi attraverso il trasporto del ferro.
Dimostra attivit à antibatterica nei confronti di non fermentanti multiresistenti incluso
Acinetobacter, Burkholderia, P. aeruginosa
e S
tenotrophomonas maltophilia
.
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