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Modelli a compartimenti Modelli funzionali di sistemi strutturalmente complicati Separazione del sistema in un numero finito di componenti detti compartimenti o stati I compartimenti interagiscono tra loro mediante scambio di materiale I compartimenti sono regioni dello spazio reali o definibili idealmente Ambiti di applicazione Sistemi biologici e fisiologici Studio e controllo dei sistemi metabolici degli organismi viventi Cinetica delle reazioni chimiche Farmacocinetica Sistemi ecologici Sistemi sanitari Definizioni Compartimento: quantità di materiale (o sostanza) che si comporta in maniera omogenea (composto perfettamente miscelato) dal punto di vista cinetico (o del ricambio) Esempio: quantità di sangue nel sistema cardiocircolatorio Spazio o volume: la sostanza occupa uno spazio fisico o ideale Esempio: spazio extracellulare in un organo Interconnessione: definisce le direzioni e i versi di scambio della sostanza tra un compartimento e l’altro Costruzione del modello Conoscenza adeguata del campo dal quale proviene il fenomeno Utile semplificazione del fenomeno Appropriata rappresentazione matematica di tipo parametrico: equazioni e significato dei parametri Numero dei compartimenti Numero e tipo delle interconnessioni, per lo scambio di materiale Identificabilità strutturale parametri del modello definiti univocamente a partire dai dati sperimentali: unicità delle soluzioni di equazioni non lineari Stima parametrica ottima: minimizzazione errore Precisazioni N. di compartimenti: almeno due Flusso di materiale: il materiale viene scambiato attraverso le interconnessioni, passando o trasformandosi fisicamente e chimicamente; il materiale entra e/o esce dal sistema Sistema aperto o chiuso: con o senza scambi con l’ambiente esterno Sistema reversibile o irreversibile: scambi bidirezionali o unidirezionali Schema a blocchi Esempio di sistema aperto a 3 compartimenti u1(t) u1(t) ingresso k21 1 k12 k23 k31 kij parametri del modello il primo pedice indica il compartimento di arrivo, il secondo pedice indica il compartimento di partenza; il pedice ‘0’ indica lo spazio esterno 2 k32 3 k03 Tipi di modelli a compartimenti k21 1 k32 2 k03 3 1 k12 k02 2 aperto, reversibile 2 chiuso, irreversibile (o catenario chiuso) aperto, irreversibile (o catenario aperto) k21 1 k21 k21 1 k12 2 chiuso, reversibile Modello mammillare Sono formati da un compartimento centrale che scambia in modo reversibile con alcuni compartimenti periferici e in modo irreversibile con l’esterno 3 k13 k31 k14 4 k41 k21 2 1 k12 k01 Principio di conservazione della massa Il modello matematico relativo allo schema a compartimenti può essere ottenuto attraverso l’equazione del bilancio di massa Bilancio di massa. La variazione nel tempo della quantità di sostanza all’interno di un compartimento (velocità di cambiamento) è pari alla differenza tra la velocità della sostanza in ingresso al compartimento e la velocità della sostanza in uscita dal compartimento k21 u1(t) 1 k23 k31 Con riferimento al compartimento 1 dell’esempio, si ha: 2 k12 k32 3 k03 Equazioni di stato e uscita u1(t) Sistemi dinamici lineari k21 1 2 k12 q (t ) = Aq(t ) + Bu(t ) y (t ) = C q(t ) + Du(t ) k23 k31 k32 n. equazioni di stato = n. compartimenti 3 k03 kij costanti sistema stazionario nei parametri q1 = u1 (t ) - (k21 + k31 )q1 + k12 q2 q2 = +k21q1 - (k12 + k32 )q2 + k23q3 q3 = +k31q1 + k32 q2 - (k03 + k23 )q3 y (t ) = k03q3 - k21 - k31 k12 0 A= k21 - k12 - k32 k23 k31 k32 - k03 - k23 1 B= 0 0 C = [ 0 0 k03 ] D=0 Coefficienti frazionali di trasferimento I parametri kij del modello a compartimenti esprimono la velocità con cui avviene il processo di passaggio della sostanza da un compartimento ad un altro Dimensionalmente: kij = [t-1] Talora viene pertanto anche chiamato ‘ritmo di rinnovamento o di trasferimento’ k21 1 2 Con riferimento al semplice modello a un solo parametro k21, in ogni istante, esce dal compartimento (1) ed entra nel compartimento (2) una frazione costante della quantità di sostanza esistente in (1) in quel momento P.es.: k21=0.1, con t espresso in minuti, indica che la sostanza esce dal compartimento alla velocità del 10% al min. Modello della farmacocinetica (farmaco ingerito per via orale) I(t) 1 2 k21 k02 Circolazione sanguigna q2(t) Tratto gastrointestinale q1(t) I(t) = intensità di introduzione del farmaco k21 = costante di distribuzione del farmaco k02 = costante di eliminazione del farmaco qi(t) = quantità di farmaco nei compartimenti (i=1,2) q1 = I (t ) - k21q1 q 2 = +k21q1 - k02 q2 q2 y (t ) = c2 = V2 A= - k21 0 k21 - k02 1 B= 0 C = [ 0 1 / V2 ] D=0 c2 = concentrazione ematica ~ 5 litri V2 = volume ematico costante = Farmacologia In farmacologia si studia q2(t) o c2(t) per valutare la dose D del farmaco c2(t) Effetti noti dei principi attivi del farmaco + = Dosaggio ottimale del farmaco q1 (verde ---) q2 (rosso) [mg] Quantità di farmaco nei compartimenti 400 D I (t )dt 0 300 tmax = tempo di massima azione 200 100 0 tmax 0 60 t1/2 120 180 240 300 360 tempo [min] t1/2 = tempo di emivita Esercizio di farmacologia Valutare il dosaggio e i tempi di azione massima e di emivita di un farmaco introdotto oralmente, affinché la sua massima azione corrisponda a una concentrazione ematica di 10 mg/litro, con le seguenti specifiche: Volume ematico V2 = 5 litri I(t) = I0(e-t – e-3t) mg/s 1/k21 = 30 min 1/k02 = 2 h Col dosaggio trovato, valutare nuovamente i tempi caratteristici raddoppiando la costante di tempo di eliminazione (cioè 1/k02 = 4 h) per simulare un’insufficienza renale, traendo le dovute conclusioni. Modello della diffusione tra membrane cellulari Membrana semipermeabile 1 kk12 1 2 2 Compartimentok Compartimento intracellulare 2 extracellulare q1(t)=V1c1(t) k1 q2(t)=V2c2(t) k02 Hp: permeabilità di membrana diversa nelle due direzioni 21 Legge di Fick. Il flusso di diffusione della sostanza attraverso la membrana è proporzionale al gradiente di concentrazione tra le due regioni S d S q 2 (t ) = [ h21c1 (t )- h12c2 (t )] - k02V2 c2 (t ) d S S k12 = h12 k 21 = h21 V2 d V1d q1 (t ) = [-h21c1 (t )+ h12c2 (t )] c1(t), c2(t) = concentrazioni V1, V2 = volumi costanti h12 h21 = coefficienti di diffusione che dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto S = superficie membrana d = spessore membrana Modello dei flussi ospedalieri t valutato in giorni (g) u2(t) u1(t) k21 1 Territorio locale k13 2 Territorio esterno k12 k31 k32 3 Ospedale y(t)=k03n3f3(t) f1(t ) = frazione persone presenti nel territorio locale (TL), rispetto ai residenti locali f2(t) = frazione di persone presenti nel territorio esterno, (TE), rispetto ai residenti esterni f3(t) = frazione di persone in cura all’ospedale, rispetto alla capacità media n1, n2, n3 = residenti locali, residenti esterni, capacità ospedale (n. medio pazienti giornalieri serviti) k12/k21 = coeff. frazione giornaliera relativa persone che si muovono da TE/TL a TL/TE k31/k32 = coeff. flussi persone da TL/TE a O (esclusi visitatori, personale sanitario, ecc..) k13 = coeff. pazienti da O a TL y(t) = morti u1(t) /u2(t) = bilancio input-output TL/TE Hp: I pazienti vengono dimessi solo su TL, quelli su TE transitano da TL per k21. Non si considerano morti direttamente su TL mentre quelli su TE che non accedono a O sono compresi in u2(t), dove vi sono anche migrazioni (immigrati-emigrati), turisti, ecc u1(t) comprende gli stessi soggetti di TE, tranne i morti considerati tutti in O Equazioni modello dei flussi ospedalieri u1(t) u2(t) k21 1 Territorio locale k13 2 Territorio esterno k12 k31 k32 3 Ospedale y(t)=k03n3 f3(t) n1 f1 = u1 (t ) - (k21 + k31 )n1 f1 + k12 n2 f 2 + k13n3 f 3 n f = u (t ) + k n f - (k + k )n f 2 2 2 21 1 1 12 32 2 2 n3 f3 = k31n1 f1 + k32 n2 f 2 - (k03 + k13 )n3 f 3 y (t ) = k03n3 f 3 f1 [u1 (t ) - (h21 h31 ) f1 h12 f 2 h13 f 3 ] / n1 f [u (t ) h f - (h h ) f ] / n 2 2 21 1 12 32 2 2 f3 [h31 f1 h32 f 2 - (h03 h13 ) f 3 ] / n3 y (t ) h03 f 3 h ji k ji ni Esercizio: analisi dei flussi ospedalieri Con riferimento al modello a 3 compartimenti dei flussi ospedalieri, sono dati i seguenti valori e le seguenti specifiche: n1 =100000; n2 =3000000; n3 =1000 Giornalmente entrano ed escono dall’ospedale l’80% di pazienti, il restante 20% sono ricoverati per più di un giorno. Il 90% dei pazienti giornalieri proviene dal territorio locale (TL), il 10% dal territorio esterno (TE) Il 10% di persone esce giornalmente da TL verso TE per lavoro, turismo, ecc. Lo 0.33% di persone del TE entra nel TL per gli stessi motivi. Il numero giornaliero di deceduti in ospedale è lo 0.5% dei pazienti presenti. L’ingresso a TL comprende 3 nascite e 2 migranti al giorno. L’ingresso a TE comprende 40 migranti e 5 perdite (differenza morti-nati). Valutare la dinamica dei pazienti in cura all’ospedale conseguente ad un improvviso aumento di turisti su TL del 50% rispetto ai residenti, in una settimana, e successiva uscita degli stessi durante il mese successivo.