Transcript Cause genetiche

Testiculos habet, et
bene pendentes
Cryptorchidism - Facts
• The most frequent congenital defect of the
urogenital tract
• Orchidopexy is the most common operation on
all males
• Higher risk of infertility and testicular cancer in
adulthood
• Aetiology is for the most part unknown
CRYPTORCHIDISM
Aetiopathogenesis
Embryonic defect in the
physiological descent of the testis
into the scrotum
Aetiology is for the most part unknown
Cryptorchidism does not present with a
unified symptomatic






Location: abdominal / inguinal
Laterality: bilateral / unilateral
Spontaneous descent
Isolated (unique symptom) / associated with other
developmental defects of the male reproductive organs
(TDS) / associated with other symptoms of complex
diseases
Spermatogenic consequences: from azoospermia to
normozoospermia (age at orchidopexy?)
Normally descended testis in cases of unilateral
cryptorchidism: completely normal / SCO / cancer
CRYPTORCHIDISM MIGHT BE CONSIDERED
A DISEASE WITH MULTIFACTORIAL
AETIOPATHOGENESIS HAVING AS
PREDISPOSING CAUSES HORMONAL
FACTORS, MECHANICAL FACTORS,
GENETIC FACTORS
DESCENT AND DEVELOPMENT OF THE TESTIS
INTERACTIONS OF FACTORS
HORMONAL
MECHANICAL
GnRH - LH - (FSH)
AMH, INSL3
TESTOSTERONE
GUBERNACULUM
INGUINAL CANAL
ABDOMINAL PRESSURE
DESCENT
GENETIC
Bipotential gonad
Supporting cell precursors
Primordial germ cells
Steroidogenic precursors
Testis
Ovary
Sertoli
cells
Prosperma
togonia
Leydig
cells
AMH
INSL3
Testosterone
Internal
theca
cells
Oocytes
Follicular
cells
Androgens
Aromatase
Estrogens
A
Posterior abdominal wall
B
CSL regression
CSL
INSL3-dependent
transabdominal phase
Testis
Epidydimis and
ductus deferens
T
AMH
S
L Testis
INSL3
Inguinal canal
Gubernaculum
Growing
gubernaculum
Abdominal wall (inguinal ring)
Inguinal ring
D
C
GFN
Androgen-dependent
inguinoscrotal phase
T
Testis
Testis
Scrotum
Regressing
gubernaculum
Fully regressed
gubernaculum
INSL3-RXFP2
• INSL3: Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12)
• RXFP2: Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1)
G-protein coupled receptor
• INSL3 is produced by Leydig cells
• RXFP2 is expressed in gubernaculum
Testicular descent
INSL3-RXFP2
• INSL3: Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12)
• RXFP2: Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1)
G-protein coupled receptor
• INSL3 is produced by Leydig cells
• RXFP2 is expressed in gubernaculum
Testicular descent
• Insl3 KO mice: cryptorchidism
• Rxfp2 KO mice: cryptorchidism
• INSL3/RXFP2 mutations are associated with human cryptorchidism
Cryptorchidism
Epidemiologia




3-5% dei bambini nati a termine
Fattori di rischio:
 nascita pretermine (9-30%)
 basso peso alla nascita (20-25% dei nati con peso
<2.5 kg)
In Italia si possono quindi ipotizzare dai 25.000 ai
75.000 casi all’anno
Poiché circa la metà dei testicoli criptorchidi alla
nascita discende spontaneamente nei primi mesi di
vita (entro i 4-6 mesi), soprattutto nei nati
pretermine, la prevalenza del criptorchidismo ad un
anno di vita è circa 1-2%
Risk Factors


IUGR, prematurity (“paraphysiological”)
Environmental factors (estrogens, ED)
 Familial cases
 Smoking, diabetes (mother)
 Seasonal (especially winter)
 ... ...
Idiopatico
Cause endocrine: non sono
frequenti, ma alcuni Autori sostengono che
tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo
grado di ipogonadismo relativo
Cause genetiche: circa il 5-10%
dei casi non associati ad altre anomalie
dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei
casi di criptorchidismo bilaterale, non si
associano a discesa spontanea dei testicoli
dopo la nascita
Fattori materni
Anomalie anatomiche
(frequenti)
Idiopatico
Cause endocrine: non sono
frequenti, ma alcuni Autori sostengono che
tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo
grado di ipogonadismo relativo
Cause genetiche: circa il 5-10%
dei casi non associati ad altre anomalie
dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei
casi di criptorchidismo bilaterale, non si
associano a discesa spontanea dei testicoli
dopo la nascita
Fattori materni
Anomalie anatomiche
(frequenti)
Fattori di rischio maggiori:
• basso peso alla nascita
• prematurità
• piccolo per età gestazionale (SGA)
Idiopatico
Fattori di rischio maggiori:
Cause endocrine: non sono
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di
Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
frequenti, ma alcuni Autori sostengono che
tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo
grado di ipogonadismo relativo
Cause genetiche: circa il 5-10%
dei casi non associati ad altre anomalie
dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei
casi di criptorchidismo bilaterale, non si
associano a discesa spontanea dei testicoli
dopo la nascita
Fattori materni
Anomalie anatomiche
(frequenti)
• basso peso alla nascita
• prematurità
• piccolo per età gestazionale (SGA)
Idiopatico
Fattori di rischio maggiori:
Cause endocrine: non sono
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di
Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
frequenti, ma alcuni Autori sostengono che
tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo
grado di ipogonadismo relativo
Cause genetiche: circa il 5-10%
dei casi non associati ad altre anomalie
dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei
casi di criptorchidismo bilaterale, non si
associano a discesa spontanea dei testicoli
dopo la nascita
Fattori materni
Anomalie anatomiche
(frequenti)
• basso peso alla nascita
• prematurità
• piccolo per età gestazionale (SGA)
Monogeniche:
• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)
• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni
• mutazione del gene per il recettore dell’LH
Cause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:
• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)
• maschio 46,XX
• sindrome da insensibilità agli androgeni
Quadri clinici:
• sindrome di Down
• sindrome di Noonan
• sindrome di Beckwith-Wiedemann
• sindrome di Prader-Willi
• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)
• del 22q11.2
• del 1p36
Idiopatico
Fattori di rischio maggiori:
Cause endocrine: non sono
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di
Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
frequenti, ma alcuni Autori sostengono che
tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo
grado di ipogonadismo relativo
Cause genetiche: circa il 5-10%
dei casi non associati ad altre anomalie
dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei
casi di criptorchidismo bilaterale, non si
associano a discesa spontanea dei testicoli
dopo la nascita
Fattori materni
Anomalie anatomiche
(frequenti)
• basso peso alla nascita
• prematurità
• piccolo per età gestazionale (SGA)
Monogeniche:
• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)
• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni
• mutazione del gene per il recettore dell’LH
Cause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:
• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)
• maschio 46,XX
• sindrome da insensibilità agli androgeni
Quadri clinici:
• sindrome di Down
• sindrome di Noonan
• sindrome di Beckwith-Wiedemann
• sindrome di Prader-Willi
• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)
• del 22q11.2
• del 1p36
• diabete
• fumo
• alcool
• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o antiandrogenica in gravidanza
Idiopatico
Fattori di rischio maggiori:
Cause endocrine: non sono
• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di
Kallmann, altri difetti genetici)
• ipogonadismo ipergonadotropo
frequenti, ma alcuni Autori sostengono che
tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo
grado di ipogonadismo relativo
Cause genetiche: circa il 5-10%
dei casi non associati ad altre anomalie
dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei
casi di criptorchidismo bilaterale, non si
associano a discesa spontanea dei testicoli
dopo la nascita
Fattori materni
Anomalie anatomiche
(frequenti)
• basso peso alla nascita
• prematurità
• piccolo per età gestazionale (SGA)
Monogeniche:
• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)
• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni
• mutazione del gene per il recettore dell’LH
Cause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:
• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)
• maschio 46,XX
• sindrome da insensibilità agli androgeni
Quadri clinici:
• sindrome di Down
• sindrome di Noonan
• sindrome di Beckwith-Wiedemann
• sindrome di Prader-Willi
• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)
• del 22q11.2
• del 1p36
• diabete
• fumo
• alcool
• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o antiandrogenica in gravidanza
• impervietà del canale inguinale
• ernia inguinale
• brevità del funicolo spermatico
Evidence supporting a genetic cause
of human cryptorchidism

Unilateral cryptorchidism: spermatogenic
impairment and cancer from the normally
descended testis

Familial cases

Animal models
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.
Klinefelter syndrome
RXFP2 mutations
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.
Testicular dysgenesis syndrome
Impaired
spermatogenesis
Impaired
spermatogenesis
Undescended
testis
Impaired
spermatogenesis
Undescended
testis
Hypospadias
Testis cancer
13/04/2015
From: Skakkebaek
NE et al., 2001
Cause di infertilità nel
criptorchidismo
1.
2.
Alterazioni istologiche del testicolo
omolaterale e del testicolo controlaterale
Anomalie associate apparato riproduttivo
(dissociazione didimo-epididimaria)
SVILUPPO MORFO-FUNZIONALE DEL TESTICOLO
N
IN UTERO
SPERMATOGONI
FETALI
2-3m
6m-4a
FASE
NEONATALE
FASE
STATICA
4a-9a
FASE
FASE
FASE
ACCRESCITIVA MATURATIVA PUBERALE
SPERMATOGONI SPERMATOGONI SPERMATOGONI
Ad
9 a - 12 a > 12 a
B
SPERMATOCITI SPERMATIDI
I - II
SPERMATOZOI
EVOLUZIONE LESIONI ISTOLOGICHE
PUBERTÀ
DISTROFIA TUBULARE E FIBROSI DIFFUSA
6-12
anni
IPOPLASIA GERMINALE E TUBULARE GRAVE
2-6
anni
IPOPLASIA GERMINALE E TUBULARE MARCATA
1-2
anni
AUMENTO INDICE SERTOLIANO
6 mesi
RIDUZIONE INDICE SPERMATOGONIALE
Effect of orchidopexy
% Normozoospermia
Persistent bilateral
0
Operated bilateral
30
Persistent unilateral
50
Operated unilateral
70
FERTILITA’
POST - ORCHIDOPESSI
8282
30
15
30
> 12 anni 9 - 12
38
46
5-8
3-4
< 2
Criptorchidismo e tumore
testicolare

Il rischio di sviluppare un tumore del testicolo
criptorchide è 4.8 volte rispetto alla popolazione
generale
 Rischio maggiore se cripto bilaterale
 L’orchidopessi, anche se effettuata in età
precoce, non annulla il rischio di neoplasia
testicolare
 Il posizionamento del testicolo in sede scrotale
permette una migliore osservazione clinica
 Testicoli
intraddominali hanno un rischio
più elevato di sviluppare una neoplasia, 4
volte superiore di quelli ritenuti nel canale
inguinale
 L’aumento del rischio di tumore non è
limitato al testicolo criptorchide, ma anche
al controlaterale non criptorchide (15-20%
dei casi)
• Common cause (hereditary and/or environmental
factors)
– Early origin (in utero)  TDS
– No effect of age at orchidopexy
– TC in the contralateral testis
• Cause-effect mechanism
– Effect of aberrant position (micro- and macroenvironment)
– Effect of age at orchidopexy
2 groups of cryptorchidism

Intrinsic causes:






Bilateral cryptorchidism is frequent
Progressive testicular damage also of the normally descended testis
in cases of unilateral cryptorchidism
Increased risk of infertility and testicular cancer
Early orchidopexy might reduce the risk of these sequelae, but
doesn’t abolish it
Genetic alterations are frequent
Extrinsic causes:




Include for example low birth weight, prematurity, or complications
during pregnancy such as maternal diabetes or pre-eclampsia,
Frequent spontaneous descent in the first months of age
Minor risk of testicular degeneration, especially if orchidopexy is
performed early
Genetic causes are far less frequent
Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.