Alcol deidrogenasi
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Transcript Alcol deidrogenasi
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE
SEZIONE DI GASTROENTEROLOGIA
Direttore: Prof. G.C. Sturniolo
PATOLOGIA EPATICA
DA ABUSO ALCOLICO
Francesco Paolo Russo
DEFINIZIONE ED ENTITA’ DEL
PROBLEMA
• Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di
bevande alcoliche
• Quantità di consumo a basso rischio: 2-3 unità/die per gli
uomini, 1-2/die per le donne
• In Italia l’alcol da solo o associato ad altri cofattori (virus
epatitici) è responsabile del 25 % delle epatopatie croniche
• Crescita di casi incidenti dal 5 al 12% annuo negli ultimi 3
anni
RAPPORTO CAUSA EFFETO
• Correlazione diretta nella popolazione generale tra variazioni
nel tempo della mortalità per cirrosi e della diffusione del
consumo di bevande alcoliche
• Possibilità di indurre in animali da esperimento alterazioni
epatiche più o meno gravi a seconda delle dosi, del tempo di
somministrazione e del tipo di animale utilizzato
• Possibilità di far regredire o di migliorare il quadro clinico e
l’evolutività delle lesioni epatiche con l’astinenza dall’uso di
alcolici
COME QUANTIFICARE
L’INTROITO ALCOLICO
• Peso specifico dell’alcol 0.79
es. 1 litro di vino a 12°
120 x 0.79 = 94.8 g
• Unità alcolica (1 bicchiere di vino125 ml, lattina di birra
330 ml, bicchiere di superalcolico 30-40 ml)= 12-13 g
EPIDEMIOLOGIA
Modalità di consumo alcolico e
patologia epatica alcol-correlata
• Dipendenza alcolica non è prerequisito per
sviluppo di patologia epatica alcol-correlata
• Severità di malattia non sempre correlata con
l’introito alcolico (fattori genetici ed ambientali)
• Controverso il quantitativo alcolico che può predirre
lo sviluppo di epatopatia
PATOGENESI
L’importanza del background:
- fattori genetici
- sesso
- differenze razziali
I meccanismi di danno epatico:
- metabolismo energetico
- stress ossidativo
- meccanismi immuno-mediati
Le condizioni favorenti:
- fattori nutrizionali
- fattori co-epatotossici
L’importanza del background
a. Fattori genetici
b. Sesso
c. Differenze di razza
Fattori genetici
Geni che codificano per:
Alcol deidrogenasi
variante con minor attività metabolica favorisce danno epatico attraverso:
1. ritardo della formazione di acetaldeide (maggior introito alcolico)
2. deviando il metabolismo dell’alcol attraverso altre vie (CYP2E1)
Aldeide deidrogenasi
Responsabile della maggior sensibilità da parte di:
- alcune popolazioni (es. Asiatici)
- donne
Allele C2 del promotore del gene per CYP2E1
Maggior capacità a ametabolizzare l’alcol
Aumento della produzione di radicali liberi e di perossidazione lipidica
Sesso
• Maggior suscettibilità della donna al danno tossico dell’alcol
e maggior rischio di sviluppare cirrosi
Studio prospettico (follow-up: 12 anni)
Introito alcolico per settimana: 336-492g (28-41 drinks)
Rischio relativo di sviluppare cirrosi:
- donne: 17.0
- uomini: 7.0
Sesso
Ipotesi:
1. Differenze nella farmacocinetica dell’alcol
(es. minor volume di distribuzione)
2. Minor attività dell’ADH gastrica (?)
(influenza di altri fattori: età, farmaci, anatomia gastrica)
3. Estrogeni
(aumentano permeabilità gastrica e i livelli di endotossine nel circolo portale)
(amplificano sensibilità delle cellule di Kuppfer alle endotossine:
- aumentata espressione del recettore CD14 per le endotossine
- aumento TNF-a
4. Elevata espressione epatica di osteopontina
(modello animale: osteopontina, proteina della matrice cellulare favorisce
infiltrato neutrofilo epatocitario)
Razza
• In U.S.A.
•
•
- maggior quota di cirrosi tra gli uomini di colore
- moaagior mortalità nella razza ispanica
Perché ?
Fattori biologici e/o ambientali
(Sesso, età, livello di educazione, stato lavorativo)
Ma …
Differenze genetiche
Diversa quantità e modalità di assunzione dell’alcol
Diverso stato socio-economico
Diverso possibilità di accedere alle cure mediche
METABOLISMO DELL’ETANOLO E
MECCANISMI DI DANNO EPATICO
Assorbimento: 80% duodeno e digiuno 20 % gastrico
Ingestione di alcol
First pass
metabolismo
Stomaco
Intestino tenue
Distribuzione
attraverso
l’acqua corporea
Eliminazione
con il respiro (1-2%)
Metabolismo in
altri tessuti (20%)
Eliminazione con
urine e sudore (1-2%)
Metabolismo epatico
70-80%
METABOLISMO DELL’ETANOLO
•
Epatociti della regione pericentrale del lobulo
(< tensione O2)
danno centrolobulare
•
Dipende dalla concentrazione di etanolo (poche quantità o
occasionali: ossidazione intracitoplasmatica alcol-deidrogenasi
(ADH)-dipendente; concentrazioni superiori o uso cronico: citocromi
P450 (MEOS) e catalasi
•
Coinvolge diversi sistemi cellulari
•
Produzione di acetaldeide
•
Altera il rapporto nicotinamide/ adenin-dinucleotide (NAD/NADH)
con elevata produzione di H+
I meccanismi di danno epatico
Alterazione del metabolismo energetico
b. Stress ossidativo
c. Meccanismi immuno-mediati
a.
Alterazione del metabolismo
energetico
Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario:
• Alterazioni della catena respiratoria mitocondriale
• ↓ sintesi ATP negli epatociti
Metabolismo energetico dell’epatocita danneggiato
Danno tissutale
Alterazione del metabolismo
energetico
Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario:
• ↑ uptake di O2 negli epatociti (per il suo metabolismo)
• Metabolismo alcolico a livello dell’area centrolobulare
• ↑ aumento del flusso ematico a livello epatico
• Aumento del flusso non copre le rischieste di O2
Ipossia centrolobulare
Stress ossidativo
3 sistemi enzimatici epatici
1. alcol deidrogenasi (ADH) (citoplasma)
2. microsomal ethanol oxiding system (MEOS)
(mitocondriale) (CYP2E1)
3. catalasi (perossisomi)
Stress ossidativo
Acetaldeide ed i suoi addotti
CH3CH2OH (etanolo)
NAD
Alcol deidrogenasi
NADH + H+
CH3CHO
(acetaldeide)
NAD
Acetaldeide deidrogenasi
NADH + H+
CH3COO
(acetato)
Acetaldeide può formare addotti ibdridi con residui reattivi
che agiscono su proteine o piccole molecole portando a
perossidazione lipidica e ossidazione degli acidi nucleici
Stress ossidativo
Sbilanciamento rapporto NAD+ / NADH
CH3CH2OH (etanolo)
NAD
Alcol deidrogenasi
NADH + H+
CH3CHO
(acetaldeide)
NAD
Acetaldeide deidrogenasi
NADH + H+
CH3COO
(acetato)
Aumento ed eccesso di H+ nel citoplasma
Alterazione metabolismo dei lipidi e dei carboidrati
Alterazione della gluconeogenesi
Diversione verso chetogenesi e sintesi acidi grassi
Stress ossidativo
Sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo
(MEOS)
CH3CH2OH (etanolo)
NAD
(Alcol deidrogenasi)
CYP2E1
NADH + H+
CH3CHO
(acetaldeide)
NAD
Acetaldeide deidrogenasi
NADH + H+
CH3COO
(acetato)
Sistema inducibile
coinvolto nel metabolismo di farmaci (paracetamolo)
Eccessiva produzione di radicali superossido
Interazione delle specie reattive con ioni Fe
Stress ossidativo
CH3CH2OH + H2O2
etanolo
CATALASI
Stimolo eccessivo di CitP450 e
della catena respiratoria
CH3CHO + H2O
acetaldeide
Carenza di sostanze e
antiossidanti
Ione superossido radicali ossidrilici,
perossido d’idrogeno
CATALASI
Danno cellulare
PATOGENESI DEL DANNO
EPATICO
Epatociti
• ↑ Produzione di acetaldeide e radicali liberi
• ↑ Danno mitocondriale e perossidazione membrane
intracellulari
• Attivazione citocromo P450 CYP2E1
•
Consumo energetico (ATP) e O2
• ↑ NADH/NAD sintesi di a-glicerolo e lattato/piruvato
• ↑ riduzione sintesi lipoproteine e trasporto lipidi
• Danno ossidativo del DNA
PATOGENESI DEL DANNO EPATICO
Tessuti periferici
mobilizzazione dei lipidi di deposito
Cellule del sistema immunitario
Formazione di addotti acetaldeide – CYP2E1-proteine
attivazione fenomeni immunitari
Cellule di Kupffer
Attivazione da parte di endotossine batteriche assorbite dal
colon per permeabilità di membrana produzione di
TNFa ed interleuchine
PATOGENESI DEL DANNO
EPATICO
Cellule di Ito
Attivazione da parte di radicali liberi trasformazione in
miofibroblasti
Cellule endoteliali
produzione di endoteline ET1,ET2 ad azione
vasocostrittrice ed altre citochine
Le condizioni favorenti
Fattori nutrizionali
b. Fattori di co-epatotossicità
a.
Fattori nutrizionali
Calorie “vuote”
↑ catabolismo proteico
viscerale e scheletrico
Anormale metabolismo lipidico
Digestione alterata
Malnutrizione
Deplezione
antiossidanti
Riduzione assunzione
di antiossidanti
Aumento stress
ossidativo
Obesità ?
Fattori di co-epatotossicità
• Ferro
- aumentata concentrazione epatica di ferro
- aumentato uptake negli epatociti e nelle cellule di
Kupffer
- contenuto epatico di ferro predittivo di mortalità
•
HCV
- 70% con epatopatia HCV hanno storia di abuso alcolico
- 30% dei pazienti con ALD presentano infezione HCV
- alcol accelera la progressione in cirrosi
- diminuisce la risposta all’interferone
- aumenta il rischio di HCC
STEATOSI EPATICA
• Presente in oltre il 90% dei soggetti alcolisti
• Ma anche in pazienti soggetti a binge drinking (>80g/day)
CLINICA
• Solitamente asintomatici
• Epatomegalia non dolente a margine smusso
• Subittero in <20% dei casi
• Ipertransaminemia incostante
• Raramente: - ipergammaglobulinemia
- diminuzione PT
- ascite o ipertensione portale
QUADRO ECOGRAFICO
Il fegato appare brillante (bright liver)
l'iperecogenicità del parenchima epatico
in confronto alla corticale renale
QUADRO ISTOLOGICO
• Accumulo lipidico a
- livello centrozonale
- livello mediozonale (zona 3 e 2)
• Aspetto generalmente macrovescicolare,
ma talora microvescicolare
• Epatociti infiltrati di grassi con nucleo
spostato lateralmente
PROGNOSI E TERAPIA
• Sospensione dell’assunzione di alcol e dieta
ipercalorica, con proteine e vitamine
• Non necessità di trattamento specifico
• Completamente reversibile nella maggior parte dei
casi
Diagnosi istologica di steatosi “pura”:
-
10% sviluppo di cirrosi
18% rischio di sviluppare fibrosi a 10 anni
Sviluppo di fibrosi perivenulare e pericellulare
se persiste consumo alcolico
STEATOEPATITE ALCOLICA
• Steatosi + infiammazione acuta o cronica +
variabile presenza di fibrosi
QUADRO ISTOLOGICO
• Infiltrato neutrofilo
• Fibrosi in gradi diversi
•
necrosi epatocitaria
• Corpi di Mallory: inclusioni
citoplasmatiche di aggregati
di organuli
PROGNOSI
• Aumentato rischio di sviluppare cirrosi
• 40% presenta cirrosi a 5 anni
• Probabilità di sviluppare cirrosi è di circa 10-20%/anno
EPATITE ALCOLICA SEVERA
CLINICA
• Correlazione con la severità del danno istologico
• Sintomatologia sistemica: astenia, anoressia, perdita di
peso, febbre intermittente, dolore in ipocondrio destro
• Fegato di dimensioni aumentate e dolente alla palpazione
• Segni di malnutrizione nel 90% dei casi
• Nelle forme con fibrosi ialina centrale si può avere:
ipertensione portale, splenomegalia, ascite, encefalopatia,
diatesi emorragica
ESAMI BIOUMORALI
•
•
•
•
•
•
•
•
Transaminasi non sempre aumentate
Rapporto AST/ALT >2
Fosfatasi alcalina solitamente aumentata
Albuminemia ridotta
Funzionalità piastrinica carente
IgA sieriche notevolmente aumentate
Colesterolo sierico aumentato
Urea e creatinina aumentano con la gravità della
malattia
• Leucocitosi neutrofila
• Aumento bilirubina
QUADRO ISTOLOGICO
• Epatociti rigonfi con granulazioni citoplasmatiche
• Infiltrazione portale e parenchimale di polimorfonucleati
•
•
•
•
(conditio sine qua non)
Aumento del numero di linfociti mononucleati
Presenza di collagene nello spazio di Dissei
Corpi ialini alcolici di Mallory:
Presenza di polimorfonucleati intorno alle cellule che
presentano i corpi di Mallory
PROGNOSI E TERAPIA
•
Solitamente infausta
•
La progressione in la cirrosi non è frequente in pazienti astinenti
•
Regressione (settimane/mesi) nei casi sopravvissuti all’evento acuto
•
>PT e ascite: segni prognostici sfavorevoli
•
Prognosi a lungo termine influenzata negativamente dalla presenza di
infiammazione severa e di fibrosi
•
Non uso di routine di corticosteroidi se non in casi selezionati
•
Se presente anoressia è richiesta la nutrizione parenterale
Epatopatia alcolica
Steatosi
Steatoepatite
EtOH
Normale
Cirrosi
CIRROSI
CLINICA
• Può rimanere asintomatica nel 40% dei pazienti cirrotici
• Nel 20% diagnosticata durante controllo di routine
• I più comuni segni clinici sono:
- astenia
- perdita di peso
- ittero (nei 2/3) dei pazienti
Segni e sintomi clinici
• Ittero
• Epatomegalia
• Spider nevi
• Eritema palmare
• Ginecomastia
• Tumefazione delle parotidi
• Sindrome di Dupuytren
• Distribuzione del pelo pubico
con pattern femminile
• Caput medusae
Complicanze della malattia epatica alcol-correlata
(ruolo del TNF-a)
QUADRO ISTOLOGICO
• Micronodulare: noduli uniformi (da 1 a 5 mm)
(cirrosi di Lannec)
• Macronodulare (stadi avanzati): noduli variabili (5-50
mm) di forma irregolare
• La steatosi può coesistere o meno
• Presenza di reazioni infiammatorie
• Presenza di colestasi
• Aumento dei depositi epatici di ferro
PROGNOSI E TERAPIA
• Se cirrosi compensata:
- 90% di sopravvivenza a 5 anni se astinenti
- 70% se persiste consumo alcolico
• Se cirrosi scompensata:
- 60% di sopravvivenza a 5 anni se astinente
- 30% se persiste consumo alcolico
• Nella cirrosi scompensata il trapianto di fegato
resta in molti casi l’unica terapia
CONCLUSIONI
Cosa si vede
Cosa non si vede
Ringraziamenti
• Patrizia Burra
• Marco Senzolo
• Giacomo Germani
• Annalisa Masier
• Eleonora De Martin
• Martina Gambato
• Cecilia Ferronato
• Annachiara Gobbo
• Luca Sadeeh