Transcript Document 1179424

CHRONISCHE
MYELOIDE LEUKEMIE
INLEIDING
• Myeloproliferatieve ziekte (MPN)
• Translocatie chr 9 en chr 22 (Philadelphia
chromosoom) bij 90%  in 1960 aangetoond
• Breukpunt fusiegen BCR-ABL
• BCR: Breakpoint Cluster Region
• ABL: Abelson
• Beloop:
•
•
•
Chronische fase
Acceleratiefase
Blastencrise
EPIDEMIOLOGIE
• Incidentie neemt toe met de leeftijd
• 1-2 / 100.000
• 200 nieuwe patiënten per jaar in Nld
• Meer mannen dan vrouwen
• Meestal rond 50-60 jaar
ETIOLOGIE
• Grotendeels onbekend
• Soms tgv radioactieve straling
• Lange arm chr 9 (ABL-proto-oncogen) gaat fusie
aan met BCR-gen op chr 22
• Fusiegen BCR-ABL zit dus op chr 22,
hierdoor geactiveerd ABL tyrosine
kinase
PATHOFYSIOLOGIE
•
Tgv BCR-ABL translocatie:
•
•
•
•
Onafhankelijkheid groeifactoren
Verminderde apoptose
Toegenomen proliferatie
Veranderd cytoskelet waardoor minder adhesie
met omliggend stroma
 Er treedt wel uitrijping op
KLINISCHE PRESENTATIE
• Moeheid, gewichtsverlies, nachtzweten
• Splenomegalie, jicht, verhoogde
bloedingsneiging
• Pancytopenie
• Linksverschuiving in differentiatie
• Laag AF, UZ verhoogd
• Blastencrise: toename myelo/lymfoblasten
DIAGNOSTIEK
WHO-performance
Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LD
Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog
Echo milt
Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?),
cytogenetica, cryopreservatie, spijtserum
• PCR op BCR-ABL voor breukpuntanalyse
• HLA-typering, A, B, C, DR van patiënt + familie,
indien patiënt ≤ 65 jr
•
•
•
•
•
MORFOLOGIE
• Hypercellulariteit
• Kleinere megakaryocyten
• Alle myeloïde stadia
• Geen dysplasie
• Veel basofielen
• Vaak duidelijke eosinofilie
• Pseudo-Gaucher cellen
(blauwige histiocyten)
PB
BM
MORFOLOGIE
CHRONISCHE FASE
Perifeer bloed:
Beenmerg:
• Leukocytose, verhoogd
• Hypercellulair
aantal myelocyten
• < 10% blasten
• < 2% blasten
• Kleine, hypolobulaire
• Basofilie, eosinofilie
megakaryocyten
• Geen dysplasie
• EP laag
• < 3% monocyten
• Eosinofilie
• Normale tot licht
• Pseudo-Gaucher en
verhoogde
sea blue histiocyten
trombocyten
Promonocyten worden bij
• Lichte anemie
blasten gerekend
MORFOLOGIE
ACCELERATIE FASE
Perifeer bloed:
• 10-19% blasten
• > 20% basofielen
• > 10 leukocyten
• Tr > 100 of < 10000
Beenmerg:
• 10-20% blasten
• Dysplasie granulo- en
megakaryopoiese
Additionele cytogenetische afwijkingen
MORFOLOGIE
BLASTEN FASE
Perifeer bloed:
• > 20% blasten
Beenmerg:
• > 20% blasten
• 70% myeloid/ery/trombo
• 30% lymfatisch
Additionele cytogenetische afwijkingen
Extra medullaire blasten proliferatie
IMMUNOLOGIE
• Vnl in acceleratie- en blastencrisis gebruikt
• CML-CP: CD16 -, CD7+, CD34+, CD33+
• CML-AP: CD45+, CD13+, CD33+, CD22+
• CML-BC:
• Myeloïd: CD33+, CD13+, CD11c+, CD36+, CD34+, CD117+,
CD15+
• Lymphoïd: TdT+, CD19+, CD10+, minder CD20+
CYTOGENETICA
• t(9;22)(q34;q11.2)
• +8, -7/del(7q), 12p afwijkingen
• Chr 9: ABL-protooncogen
• Chr 22: BCR
• ABL gen: tyrosine kinase
• BCR gen: tyrosine kinase
 ABL van chr. 9 gaat zitten op ABL van chr. 22
MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK
• BCR-ABL fusie eiwit
HISTOLOGIE
CLASSIFICATIE
• Chronische fase
• Acceleratiefase
• Blastencrise
DIAGNOSE
CHRONISCHE FASE
Extreme leukocytose van ANC in PB
< 10% blasten PB en BM
Veel basofiele, eosinofielen, trombocyten
BM hypercellulair (myeloïde reeks)
Cytogenetica: 95% t(9;22)(q34;q11), 5% variant
In 1% kan afwijking met PCR niet aangetoond
worden, dan atypische CML (aparte
myeloproliferatieve entiteit)
• Splenomegalie
 Duurt meestal 4-5 jaar bij behandeling met IFN,
Hydrea of Busulfan
•
•
•
•
•
•
DIAGNOSE
ACCELARATIEFASE
• Toename leukocyten ondanks therapie
• Toename splenomegalie
• Toename myelofibrose
• Klonale evolutie
• Tr < 100 x 10e9/L, niet tgv therapie
• Tr > 1000 x 10e9/L, minimaal 4 weken
• Koorts tgv CML
• PB: > 20% basofielen
• PB en/of BM: 10-19% blasten
 Duurt ongeveer 6-9 maanden
DIAGNOSE
BLASTENCRISE
• PB/BM: blasten > 20%
• Extramedullaire blastenproliferatie
• Grote locale foci van blasten, rest BM chronische
fase
PROGNOSTISCHE FACTOREN
• Sokal-score (Exp (0.0116 x leeftijd + 0.034 x miltgrootte + 0.1880 x
(trombocyten/700)2 + 0.0887 x blasten% - 1.0456)
• Hoog risico: score > 1.2 (33%)  snel in AF
• Intermediair risico: score 0.8-1.2 (33%)
• Laag risico: < 0.8 (33%)
• Hasford-score (0.666 x leeftijd + 0.042 x miltgrootte + 1.0956 bij > 1500
trombocyten + 0.0584 x myeloblasten + 0.20399 bij basofielen > 3% + 0.0413 x
eosinofielen) x 1000
• Hoog risico: score < 780
• Intermediaire risico: score 781 – 1480
• Laag risico: score > 1480
www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml-score
NIEUWE PROGNOSTISCHE SCORE
• EUTOS-score: 7 x Basofielen + 4 x miltgrootte
• Voorspelt complete cytogenetische respons na
18 maanden behandeling
• Hoog risico: > 87
• Laag risico: < 87
 Superieur aan Sokal- en Hasford-score
THERAPIE
THYROSINEKINASEREMMERS
• Imatinib (fenylaminopyrimidines)
• Kinaseremmer
• Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL
• Optimale dosis 400 mg [IRIS-studie], hoge dosis
niet meer, maar sneller MMR
THERAPIE
THYROSINEKINASEREMMERS
• Nilotinib (aminopurimidinederivaat)
• 25 x krachtiger dan Imatinib
• Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL
• > 30% alsnog respons na resistentie Imatinib
• Betere respons door Nilotinib [ENESTnd-studie]
• Dasatinib (piperazinylderivaat)
• remt ABL- en andere kinasen (SRC etc)
• 325 x krachtiger dan Imatinib, minder specifiek
• 66% alsnog respons na resistentie Imatinib
• Snellere, diepere respons [Dasision-studie]
THERAPIE
1E CHRONISCHE FASE
• 1e keus studieverband
• Imatinib 1 dd 400 mg (of andere TKI)  Imatinib niet
per se 1e keus bij laag risico
• Nilotinib of Dasatinib bij intermediair of hoog risico
 Niet tegelijkertijd met voedsel innemen (kans op
meer bijwerkingen)
DOELEN BEHANDELING
• 3 mnd: CHR, minimaal MCyR (Ph+ < 65%)
• 6 mnd: min PCyR (Ph+ < 35%)
• 12 mnd: CCyR (Ph+ 0%)
• 18 mnd: MMR
1E CHRONISCHE FASE
3 MND
1E CHRONISCHE FASE
6 MND
1E CHRONISCHE FASE
12 MND
1E CHRONISCHE FASE
18 MND
THERAPIE
ACCELERATIEFASE/BLASTENCRISE
• Dasatinib 1 dd 140 mg of
• Nilotinib 2 dd 400 mg
Gecombineerd met: chemotherapie (AML of ALL
schema afh van immuunfenotype blasten)
• Allogene stamceltransplantatie (ook bij T315Imutatie, falen tweedelijns TKI)
BIJWERKINGEN BEHANDELING
• Imatinib: periorbitaal oedeem, moeheid,
misselijkheid, diarree, spierkrampen
• Nilotinib: huiduitslag, jeuk, GI-klachten, meer
lever/pancreasafwijkingen, QT-verlenging,
hypofosfatemie
• Dasatinib: veel vochtretentie, GI-klachten, anemie,
trombopenie
OVERIGE BEHANDELINGEN
Nog slechts zelden in gebruik:
• IFN-alfa
• Hydroxycarbamide
• Busulfan
• Radiotherapie
INTERACTIES
CML EN ZWANGERSCHAP
Imatinib hogere kans op:
• Schedel- en buikwanddefecten
• Meningoceles
• Wervelafwijkingen
• Malrotatie darm
• Hypospadie
• Spontane abortus
Imatinib vervangen door IFN-alfa
Bij mannen niet noodzakelijk om te stoppen
RESPONS
• Op 3,6,12 en 18 maanden
• Verdeeld in:
•
•
•
•
•
Complete hematologische respons
Partiële hematologische respons
Cytogenetische respons
Majeure cytogenetische respons
Moleculaire respons
•
Falen therapie  mn kans in eerste 2 jaar op progressie
RESPONS
NA IMATINIB BEHANDELING
RESPONS
NA TKI
RESPONS
COMPLETE HEMATOLOGISCHE RESPONS (CHR)
• Normalisatie hemoglobine
• Normalisatie trombocyten < 450 x 10e9/L
• Normalisatie leukocyten tot < 10 x 10e9/L
• Normale differentiatie, geen immaturatie (<
1%)
• < 5% basofielen
• Verdwijnen klinische symptomen, geen
palpabele milt
Respons
Partiële hematologische respons
• Niet voldaan aan CHR
• Leukocyten > 20 x 10e9/L
RESPONS
CYTOGENETISCHE RESPONS
• Minimaal bepaald in 20 metafasen (convensioneel)
of 200 metafasen/interfasen met FISH
• Major: (part+compl) Phi-chromosomen < 35%
•
•
•
•
•
Compleet: Ph+-chromosomen = 0%
Partieel: Ph+-chromosomen 1%-35%
Minor: Ph+-chromosomen 36%-65%
Minimale: Ph+-chromosomen 66-95%
Afwezig: Ph+-chromosomen = 95-100%
RESPONS
MOLECULAIRE RESPONS
• Getest door middel van kwantitatieve PCR met
gevoeligheid > 1:100.000
•
•
•
•
Compleet: negatieve PCR
Majeur: > 3 log reductie tov standaard
Partieel: > 1 log reductie
Afwezig: < 1 log reductie
RESPONS
FALEN VAN THERAPIE
• Leukocyten > 20 x 10e9/L of
• Progressie ziekte naar acceleratiefase of
blastencrise
• Imatinib resistentie: dalspiegel via VU MC
RESPONS
RESISTENTIE IMATINIB
• BCR-ABL gen amplificatie
• Verhoogde kinase activiteit
• Multi Drug Resistentie (P-glycoporteïne
overexpressie)
• Mutaties ABL-kinase domein (mn in ATP binding site)
 P-loop
• Cytogenetische evolutie: additionele
chromosomale afwijkingen
RESPONS
MRD
• Meting BCR-ABL mogelijk als MRD na
stamceltransplantatie
PROGNOSE
HASHFORD SCORE
Let op: dit was voor het Imatinib tijdperk, wel indicatie voor kans op
transformatie
PROGNOSE
NA BEHANDELING
• 5-jr OS na Imatinib: 90% [IRIS studie]
• Na 18 mnd TKI remmer CCyR: OS 98%
• 10-jr survival:
• Laag risico 37%
• Intermediair risico 16%
• Hoog risico 0%
• DFS na allo-SCT:50-80%
RESISTENTIE
• Vele mensen ontwikkelen resistentie tegen TKI
• Zeer veel muaties, maar 15 vormen 85% van totaal
FOLLOW-UP
• Controle 4 x per jaar
• BB, diff, ANC, LF, NF
• PB: BCR-ABL
• Vanaf 2e jaar: jaarlijks BM cytogenetica en
moleculaire diagnostiek
STOPPEN BEHANDELING
• Alleen in studieverband (HOVON-51)
• Rest voorlopig nog continueren
STUDIES
• HOVON-51-studie, combinatietherapie cytarabine met verschillende
doseringen Imatinib  5-jr OS 96%, PFS 92%
• HOVON-78-studie, imatinib vs imatinib + ARA-C  alleen voor
acceleratie/blastencrise
• DASISION-studie, fase III, Imatinib vs Dasatinib bij 1e lijn nieuwe CMLchron fase  Dasatinib 100 mg betere MMR dan Imatinib 400 mg, goede
tolerantie (Kantarjian NEJM 2010)
• ENEST-studie, fase III, Nilotinib in 2 doseringen vs Imatinib bij Ph+ nieuwe
CML-chron fase  betere major mol respons bij Nilotinib, wel huidafwijkingen
en hoofdpijn
• IRIS-studie, Imatinib vs IFN/ARA-C 85% vs 35% MMR, Imatinib 400 mg
superieu, tevens aanhoudende respons [O’Brien, NEJM 2003;348;994]
TOEKOMST
• Ponatinib werkt ook bij T315I mutatie
• Bosutinib
LITERATUUR
• Ossenkoppele et al. NtvH 2011;8:237-47
• Goldman Blood 2007; 110:2828-2837
• Saglio NEJM 2010
• Hellmann Blood 1994;84:4064
• Druker 1998
• Kantarjian Blood 2004;103:2873