DAGLI STANDARD DI CURA ALLA FARMACO-EPIDEMIOLOGIA

L’approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

Realizzato con il contributo educazionale di

Prevalenza dell’ipertensione arteriosa nella popolazione europea adulta (35-74 anni)

Paese America sett.

USA Canada Europa Italia Svezia Inghilterra Spagna Finlandia Germania Tutti 27.6

27.8

27.4

44.2

37.7

38.4

41.7

46.8

48.7

55.3

Uomini 30.4

29.8

31.0

49.7

44.8

44.8

46.9

49.0

55.7

60.2

Donne 24.8

25.8

23.8

38.6

30.6

30.6

36.5

44.6

41.6

50.3

% trattati 44.4

52.5

36.3

26.8

32.2

32.0

24.8

26.8

25.0

26.0

Wolf-Maier K et al, JAMA 2003

Linee Guida disponibili per la gestione dell’ipertensione arteriosa

• • The Seventh Report of the Joint National Committee (JNC-VII) on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, 2003 • The ESH-ESC* guidelines for the management of arterial hypertension, 2007 The Task Force of ESC on prevention of CV disease, 2007 • • WHO-ISH Guidelines for the management of Hypertension, 2007 Linee guida della Società Italiana della Ipertensione Arteriosa, 2003

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

•

Chi è il soggetto da trattare?

Definizioni e classificazione dei livelli pressori (mmHg) Categoria

Ottimale Normale Normale Alta Ipertensione Grado 1 Ipertensione Grado 2 Ipertensione Grado 3 Ipertensione Sistolica Isolata

Sistolica

<120 120-129 130-139

140-159 160-179 ≥180 ≥140

e e/o e/o

e/o e/o e/o e Diastolica

<80 80-84 85-89

90-99 100-109 ≥110 <90

Soglie di pressione arteriosa (mmHg) per la definzione di ipertensione con i diversi metodi di misurazione Clinica 24-ore Domiciliare PAS

140 125-130 130-135

PAD

90 80 85

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Obiettivi del trattamento

• •

Nei pazienti ipertesi lo scopo primario del trattamento è quello di ridurre al massimo il rischio cardiovascolare a lungo termine Questo richiede un’efficace riduzione della pressione arteriosa che una correzione contemporanea dei fattori di rischio reversibili

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• • •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

Obiettivi del trattamento

•

La PA dovrebbe essere ridotta sotto 140/90 mmHg (sistolica / diastolica) ed eventualmente a balori inferiori in tutti ipazienti ipertesi, se tollerati.

•

La PA dovrebbe essere ridotta a valori < 130/80 mmHg nei diabetici e nei pazienti a rischio CV elevato o molto elevato, come quelli con condizioni cliniche associate (ictus, infarto del miocardio, danno renale e proteinuria).

Correlazione tra differenze di PAS tra i gruppi e i rischi di outcome CV maggiori e morte D E F G E F G A 1.50

Ictus 1.25

B C A B C D E F G 1.50

Malattie CV maggiori 1.25

A B C 1.50

Coronaroatia 1.25

D 1.00

0.75

1.00

0.75

1.00

0.75

0.50

0.50

0.50

0.25

1.50

Morte CV 1.25

0.25

1.50

1.25

Scompenso cardiaco 0.25

1.50

Mortalità totale 1.25

A: B: C: D: E: F: G: CA vs P ACEI vs P Più vs meno Sart. vs C ACEI vs CA CA vs D ACEI vs D 1.00

1.00

1.00

0.75

0.75

0.75

0.50

0.50

0.50

0.25

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 0.25

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 0.25

-10 -8 -6 -4 -2 0 Differenza PAS tra i gruppi randomizzati (mmHg) 2 4

Lancet 2003; 362: 1527

Analisi di meta-regressione degli effetti dei farmaci antipertensivi nei diversi gruppi d’età

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration BMJ, 2008

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• • • •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

Elementi chiave nell’approccio dei pazienti ipertesi secondo le Linee Guida ESH-ESC 1.

Il livello della PA sistolica e diastolica 2.

Altri fattori che determinano il rischio CV 1. Presenza di alri fattori di rischio per malattie CV 2. Presenza del diabete 3. Presenza del danno d’organo (TOD) 4. Presenza di malattie cardiovascolari e renali associate (ACC)

Olmesartan vs Losartan e Valsartan Risultati dopo 8 settimane Olmesartan Losartan SeSBP 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -15,2 * † -10,9 * -6,1 -13,0 * Valsartan SeDBP -12,9 *† Placebo -6,9 -11,6 *

*p<0.01 vs placebo † p<0.001 vs losartan

25 20 15 10 5 0 45 40

SeSBP/SeDBP <140/90 mm Hg

* † 39,7

*p<0.001 vs losartan † p<0.05 vs valsartan

35 29,0 30 19,8 12,4

OLM 40 mg QD LOS 100 mg QD VAL 160 mg QD PLA

Giles et al. J Clin Hyp 2007; 9(3):187-195

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• • • • •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

Qual è l’approccio terapeutico raccomandato?

Approccio terapeutico all’ipertensione secondo le Linee Guida

•

Modificazioni dello stile di vita

•

Intervento farmacologico

Modificazioni dello stile di vita

•

Le misure per modificare lo stile di vita ampiamente riconosciute per ridurre la PA o il rischio CV sono:

–

abolizione del fumo

–

calo ponderale (e la stabilizzazione del peso)

–

riduzione dell’eccessivo di conumo alcoolico

–

esercizio fisico

–

riduzione del consumo di sodio con la dieta

–

incremento dell’apporto di frutta e verdura e la riduzione della quantità di grassi alimentari

Modificazioni dello stile di vita per la gestione dell’ipertensione Modificazione Raccomandazioni Calo ponderale Usare la dieta DASH Ridurre consumo di sodio nella dieta Aumentare esercizio fisico Moderare il consumo di alcool

Mantenere peso corporeo normale (IMC 18.5-24.9) Usare diete con tanta frutta e verdura, e povere di grassi saturi Ridurre l’introito di sodio ≤ 2.4 g/die sodio o 6 g/die NaCl Fare regolarmente attività aerobica come camminare (30 min/die quasi ogni giorno) Limitare l’alcool a ≤ 2 bibite al giorno per gli uomini e ≤ 1 per le donne

Riduzione approssimativa della PAS

5-20 mmHg per ogni 10 kg di peso 8-14 mmHg 2-8 mmHg 4-9 mmHg 2-4 mmHg

Source: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure JNCVII. JAMA. 2003;289:2560-2572.

Approccio terapeutico all’ipertensione secondo le Linee Guida

•

Modificazioni dello stile di vita

•

Intervento farmacologico

La scelta dei farmaci antipertensivi

• • • • •

I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono dalla riduzione pressoria “per se”.

Cinque classi di farmaci antipertensivi (diuretici tiazidici, Ca antagonisti, ACE-inibitori, sartani e beta-bloccanti) sono indicati per iniziare e proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in associazione. I beta-bloccanti, specialmente in associazione con un diuretico tiazidico, non dovrebbero essere usati nei pazienti con la sindrome metabolica o nei pazienti a rischio di diabete. Poiché nella maggioranza dei pazienti è necessario impiegare più di un farmaco , è spesso inutile definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta .

Comunque, esistono tante condizioni nelle quali alcuni farmaci sono preferibili rispetto ad altri , sia come terapia iniziale che come elemento della terapia di combinazione.

Riduzione dei valori pressori sisto/diastolici nelle 24 ore in risposta a diversi sartani

P = 0.03

P = 0.002

Fabja MJ et al J Hypertens 2007

Olmesartan Medoxomil - Paragone tra sartani

Percentuale dei pazienti che raggiungo l’obiettivo †

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

20 mg (n=145) olmesartan medoxomil * P < 0.05 vs. olmesartan medoxomil † Obiettivo definito come PAS < 90 mmHg * 50 mg (n=146) losartan potassium * 80 mg (n=142) valsartan 150 mg (n=145) irbesartan

Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-91, 318.

Le principali classi di farmaci antiipertensivi: i diuretici Mecc. d’azione:

• Riducono il riassorbimento renale di sodio (acuto) ed hanno una azione vasodilatatrice (cronica)

Caratteristiche:

• Possono essere associati con molti farmaci antiipertensivi • Poco costosi

Effetti indesiderati:

• Stimolazione del sistema RAA e (Diur. ansa > Tiazidici), • Iperglicemia (diabete) • Iperuricemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iperlipidemia •

Interazioni farmacologiche: scarse

(elettroliti)

Le principali classi di farmaci antiipertensivi: i beta-bloccanti Mecc. d’azione:

• Riducono la stimolazione da parte del sistema nervoso simpatico sui vasi e sul cuore e abbassano pressione e frequenza cardiaca

Caratteristiche:

• Sono impiegati per proteggere il cuore (anche in assenza di I.A.) • Relativamente poco costosi (differenza tra molecole)

Effetti indesiderati:

• Bradicardia, astenia • Senso di freddo alle estremità (no arteriopatie) • Broncospasmo (no asmatici) • Effetti metabolici negativi, diabete (differenza tra molecole) •

Interazioni farmacologiche

: (farmacodinamiche: FC e inotropismo ++)

Le principali classi di farmaci antiipertensivi: i calcio-antagonisti (DHP, non-DHP) Mecc. d’azione:

• Bloccano la entrata del calcio nelle cellule vascolari e cardiache causando vasodilatazione e/o rallentamento della FC

Caratteristiche:

• Sono di due famiglie principali (1 = riducono PA o 2 = riducono FC) • Sono efficaci in molte altre patologie (Angina, Aritmie,...) • Si in gravidanza, metabolicamente neutri o favorevoli (- diabete) • Sono abbastanza costosi (meno in futuro)

Effetti indesiderati:

• Edemi alle caviglie (1) • Rossore e calore al volto (1) • Cefalea (1) • Stipsi e bradicardia (2) •

Interazioni farmacologiche:

farmacodinamiche (FC e inotropismo) (2), farmacocinetiche (sistema dei citocromi P450) (1, 2)

Le principali classi di farmaci antiipertensivi: gli ACE-inibitori Mecc. d’azione:

• Bloccano la attività del sistema Renin-Angiotensina-Aldosterone (RAS), riducono l’assorbimento di sodio e causano vasodilatazione

Caratteristiche:

• Sono efficaci in molte altre patologie (IMA, SC, Diabete, ...) • No gravidanza, • Metabolicamente favorevoli (- diabete) • Oggi sono poco costosi

Effetti indesiderati:

• Tosse secca e stizzosa • Ipotensione dopo la prima dose • Alterazioni del gusto (disgeusia) • Angioedema •

Interazioni farmacologiche:

scarse

Le principali classi di farmaci antiipertensivi: i sartani Mecc. d’azione:

• Bloccano il sistema RAS ad un livello più basso e cioè sui recettori del tessuto vascolare e causano vasodilatazione

Caratteristiche:

• Sono efficaci in molte altre patologie (IMA, SC, DM, Nefropatie,...) • No in gravidanza, metabolicamente favorevoli (- diabete) • Riducono fibrillazione atriale nuova insorgenza e recidive post-CVE • Sono decisamente costosi, ma si ripagano con la tollerabilità

Effetti indesiderati:

• Sono i farmaci antiipertensivi meglio tollerati • Effetti collaterali sovrapponibili al placebo • Raramente tosse o iperpotassiemia se coesiste insuff. renale •

Interazioni farmacologiche:

(scarse)

Variazioni della velocità dell’onda di polso (PWV) in risposta al trattamento con olmesartan 10-40 mg nella popolazione ipertesa

Garcia JDM et al, Med Clin 2007

Modificazione del rapporto M/L vascolare dopo trattamento con olmesartan o atenololo in pazienti ipertesi nello studio VIOS

Yokoiama K et al, AJH 2005 (abst)

ROADMAP: disegno dello studio

Pazienti con diabete di tipo 2 + 1 FR Randomizzazione al trattamento in doppio cieco 4-settimane pre randomizzazione Olmesartan 40 mg 1/die (n = 2200) Placebo* (n = 2200) Sviluppo MA Sviluppo MA IMA o ictus Olmesartan 40 mg 1/die in aperto IMA o ictus Follow-up pianificato di 5 anni Solo osservazione Solo osservazione Fine dello studio * I pazienti riceveranno una terapia antipertensiva convenzionale con l’eccezione degli ACEI e sartani

La scelta dei farmaci antipertensivi

•

La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di associazione, sarà influenzata da numerosi fattori: 1.

L’ esperienza precedente favorevole o sfavorevole di ogni singolo paziente con una determinata classe di farmaci 2. Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV 3. La presenza del danno d’organo subclinico, di patologie CV, di insufficienza renale o di diabete .

4. La presenza di altre patologie concomitanti 5.

La possibilità di interazioni con farmaci usati per altre condizioni. 6. Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.

Condizioni a favore dell’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri Diuretici tiazidici Beta-bloccanti Ipertensione sistolica isolata (anziani) Angina pectoris CA-antagonisti (diidropiridinici) Ipertensione sistolica isolata (anziani) CA-antagonisti (verapamil/diltiazem) Angina pectoris Scompenso cardiaco Post-IMA Ipertensione nella razza nera Scompenso cardiaco Tachiaritmie Glaucoma Gravidanza Angina pectoris Ipertrofia VS Aterosclerosi carotidea / coronarica Gravidanza Ipertensione nella razza nera Aterosclerosi carotidea Tachicardia sopraventricolare

Condizioni a favore dell’uso di alcuni farmaci antipertensivi rispetto ad altri ACE Inibitori Sartani Scompenso cardiaco Scompenso cardiaco Disfunzione VS Post-IMA Post-IMA Nefropatia diabetica Nefropatia non-diabetica Nefropatia diabetica Proteinuria/ Microalbuminuria Ipertrofia VS Ipertrofia VS Aterosclerosi carotidea Proteinuria/ Microalbuminuria Fibrillazione atriale Sindrome metabolica Fibrillazione atriale Sindrome metabolica Tosse da ACEI Diuretici (antialdosteronici) Scompenso cardiaco Post-IMA Diuretici dell’ansa Insufficienza renale terminale Scompenso cardiaco

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• • • • • •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

Qual è l’approccio terapeutico raccomandato?

Quali sono le possibili strategie di intervento?

Monoterapia versus terapia di combinazione Lieve incremento pressorio Rischio CV basso/moderato Obiettivo pressorio convenzionale

Scegliere tra

Marcato incremento pressorio Rischio CV elevato o molto elevato Obiettivo pressorio più basso

Monoterapia a basso dosaggio Raggiungere il dosaggio pieno Associazione di 2 farmaci a basso dosaggio Se non si riesce ad ottenere l’obiettivo pressorio Modifica del farmaco a basso dosaggio Raggiungere il dosaggio pieno dell’associazione Aggiungere un terzo farmaco a basso dosaggio Associare tra loro 2-3 farmaci a dosaggio pieno Se non si riesce ad ottenere l’obiettivo pressorio Monoterapia a dosaggio pieno Associare tra loro tre farmaci a dosaggio pieno

Le possibili combinazioni tra alcune classi di farmaci antipertensivi Diuretici tiazidici ß -Bloccanti AgII-R-Bloccanti (sartani)



-Bloccanti Ca-Antagonisti ACE-Inibitori Le combinazioni preferite nei soggetti ipertesi sono rappresentate dalle linee più spesse (in grassetto)

Treat-to-Goal Study

Riduzioni PA con apparecchio automatico

Sett. 8 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d

0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -10,7 -17,7

SeDBP SeSBP Sett. 16 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d Sett. 24 Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d + amlodipina besilato 5-10 mg/d

-16,1 -29,3 -18,2 -33,7

SeDBP, pressione diastolica seduta; SeSBP, pressione sistolica seduta.

Neutel JM et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.

Treat-to-Goal Study

Raggiungimento di PA ≤ 140/90

Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d + amlodipina besilato 5-10 mg/d Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d + HCTZ 12.5-25 mg/d 83.2

93.3

Olmesartan medoxomil 20-40 mg/d 58.7

0 20 40 60 80 Soggetti che raggiungono l’obiettivo PA (%) 100

Neutel JM et al. J Clin Hypertens. 2004;6:168-174.

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• • • • • • •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

Qual è l’approccio terapeutico raccomandato?

Quali sono le possibili strategie di intervento?

Quale strategia nelle popolazioni “speciali”?

Terapia antipertensiva negli anziani

• • • •

I trial randomizzati nei pazienti anziani con ipertensione sisto diastolica o sistolica isolata hanno mostrato che con la terapia antipertensiva si può ottenere una marcata riduzione della mortalità e morbidità CV La terapia farmacologica può essere iniziata Guida generali seguendo le Linee I dosaggi iniziali e l’aggiustamento seguente dei dosaggi dovrebbero essere più graduali , in quanto c’è un maggior rischio di effetti collaterali.

I trial che studiano specificamente l’ipertensione sistolica isolata hanno mostrato i benefici dei tiazidici e calcio antagonisti, ma dei subanalisi di altri trial fanno anche vedere l’efficacia dei sartani.

Stima Kaplan-Meier degli endpoint maggiori nello studio HYVET

Beckett NS et al, N Engl J Med 2008

Terapia antipertensiva nei diabetici

• • • •

In tutti i pazienti diabetici di tipo 2 si dovrebbero consigliare rigorosi interventi di tipo non farmacologico , quali il calo ponderale e la dieta iposodica .

L’obiettivo del trattamento è il raggiungimento di PA ‹130/80 mmHg . Il trattamento farmacologico deve essere iniziato anche quando la PA è nel range normale-alto.

Per raggiungere questo goal pressorio possono essere impiegati tutti i farmaci di comprovata efficacia e tollerabilità; spesso è necessario ricorrere ad una terapia di associazione .

Un inibitore del sistema renina-angiotensina dovrebbe sempre far parte della terapia di associazione e sarebbe il farmaco preferito per la monoterapia, poiché esso ha la capacità di migliorare il controllo della PA e di prevenire il danno renale.

.

Terapia antipertensiva nei pazienti con disfunzione renale

• • • •

La disfunzione e l’insufficienza renale sono associate ad aun rischio molto alto di eventi cardiovascolari.

La protezione contro la progressione della disfunzione renale richiede: a) uno stretto controllo pressorio (< 130/80 mmHg e anche inferiore se la proteinuria > 1 g/die); b) ridurre la proteinuria fino a valori il più vicino possibili al valore normale.

Per ridurre la proteinuria inibitore o una , sono necessari un combinazione di entrambi.

sartano , un ACE Per raggiungere l’obiettivo pressorio, la terapia di associazione di alcuni farmaci antipertensivi (inclusi i diuretici dell’ansa) è spesso necessaria.

Approccio razionale al trattamento della ipertensione arteriosa

• • • • • • • •

Chi è il soggetto da trattare?

Qual è lo scopo della terapia anti-ipertensiva?

Qual è il valore target di pressione da raggiungere?

Quali fattori debbo essere considerati nella scelta?

Qual è l’approccio terapeutico raccomandato?

Quali sono le possibili strategie di intervento?

Quale strategia nelle popolazioni “speciali”?

Quale strategia per dei fattori di rischio associati

Prevalenza dell’ipertensione e di altri fattori di rischio nel Brisighella Heart Study 3 FR 16,5% 4 FR 3% Nessun FR 14.3% 2 FR 34.5% 1 FR 31,7% Fattori di rischio aggiuntivi: - Diabete - Ipercolesterolemia Obesità - Fumo

Brisighella Heart Study, 2006

Trattamento dei fattori di rischio associati

•

Farmaci ipolipemizzati Tutti i pazienti ipertesi con patologie CV conclamate o con diabete del tipo 2 richiedono un trattamento con statine , cercando di raggiungere livelli sierici di < 4.5 mmol/L (175 mg/dL) per il colesterolo totale e < 2.5 mmol/L (100 mg/dL) per il colesterolo LDL.

•

I pazienti ipertesi senza patologie CV ma ad alto rischio CV (≥ 20% rischio di eventi entro 10 anni) dovrebbero essere trattati con le statine, anche se i loro livelli basali di colesterolo totale e LDL non sono elevati.

Incidenza cumulativa di coronaropatia fatale e non-fatale nei gruppi trattati con una terapia a base di amlodipina o atenololo nello studio ASCOT 2x2

Eur Heart J (2006) 27, 2982 –2988

Effetto dell’antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina sull’area della lesione aterosclerotica nell’aorta di topi Apo-E KO

Kato M et Al., J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:764-769

Modificazioni del volume della placche ATS in pazienti ipertesi ad alto rischio con aumento della IMT nello studio MORE

New Drugs and Technologies

Should Angiotensin II Receptor Blockers and Statins Be Combined ?

Georg Nickenig M.D.

Circulation 2004; 110: 1013-1020

Modificazione dei livelli di PCR dopo trattamento con olmesartan in pazienti con ipertensione arteriosa nello studio EUTOPIA

Fliser et al. Circulation. 2004;110:1103 –1107.

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

European Society of Hypertension European Society of Cardiology

Journal of Hypertension

2007;25:1105 1187