Transcript HIV - En retrovirus

HIV
- Et retrovirus
UNF Aarhus
Torsdag d. 11. april 2013
Ved Professor Finn Skou Pedersen,
substitut for
PhD studerende Kristina Pagh Sølvsten Kristensen
Hvem er jeg vi?
• Kristina Pagh Sølvsten Kristensen
• 28 år
• Ph.d.-studerende ved Institut for
Molekylærbiologi og Genetik,
Aarhus Universitet
Her er Kristina
• Arbejder i laboratoriet hos Finn
Skou Pedersen
Et virus’ replikationscyklus
Infektion
Nye virus
Et virus er en lille pakke
med gener, der bliver
afleveret i en celle, hvor
den kan udnytte cellens
produktionsmaskineri til
at lave nye virus
Hvordan ser virus ud?
- Virus findes overalt
- Man kan være smittet
uden at have symptomer
- Immunsystemet
genkender virus fra tidligere
infektioner
- Muterede virus kan
undslippe genkendelse
- Genetiske variationer i
virus f.eks. via mutationer
og rekombination spiller en
stor rolle ved infektioner og
epidemier
- Nogle epidemier opstår
ved Zoonose – overførsel af
virus fra dyr til mennesker
Wolfe et al., Nature, 2007
Biodiversitet.…..
HIV er et retrovirus (familien Retroviridae)
•RNA virus med en lipidmembran til at beskytte RNA
genomet
•Viruspartiklen indeholder to
kopier af et enkeltstrenget RNAgenom på ~9 kb
•Kan omgå det centrale dogme
v. hj. a. enzymet reverse
transcriptase
• En dobbelstenget DNA-kopi af
virusgenomet integreres i
cellens DNA som et provirus
Det Centale Dogme
Retrovirus kopier information fra RNA til DNA v. hj. a. revers transcriptase
Fra RNA til DNA
Et integreret retrovirus
Det integrerede provirus nedarves fra celle
til celle efter Mendelske principper og kan
udtrykkes v. hj. a. cellens RNA- og
proteinsyntesemaskineri
A retroviral genome and its products
Retrovirus
Retroviral replication cycle
HIV’s molekylære biologi
Bour et al. Microbes and Infection 2003
www.critpath.org/aric/i
ndex.html
HIV har ekstra gener
Bour et al. Microbes and Infection 2003
www.critpath.org/aric/i
ndex.html
Modne HIV partikler har et konisk kapsid
Bour et al. Microbes and Infection 2003
www.critpath.org/aric/i
ndex.html
HIV benytter både en receptor og
en co-receptor
Bour et al. Microbes and Infection 2003
www.critpath.org/aric/i
ndex.html
HIV stammer benytter forskellige
co-receptorer
CCR5
CXCR4
Shioda and Nakayama. 2006
Den variable V3 loop i gp120 bestemmer specificiteten af
co-receptor brug
Efter binding til receptor og co-receptor trækker gp41 af
HIV’s envelope-protein cellens og virus’ membraner
sammen, så virus’ kapsid kommer ind i cellen
Retroviral replication cycle
Pedersen et al., 2011
SIV
(simian immunodeficiency viruses)
Mange afrikanske aber
er naturlige værter for
en forskellige SIV og
udvikler ikke AIDS
African green monkey
Derimod giver SIV sygdomme
hos asiatiske aber såsom
rhesus macaques
HIV’s naturhistorie
•
To forskellige HIV, HIV-1 and HIV-2
•
HIV-1 og HIV-2 har homologi til
forskellige typer af SIV og er resultat
af flere forskellige zoonosebegivenheder
•
HIV-1 formodes at have været i den
menneskelige population siden
begyndelsen af det 20ende
århundrede
•
•
•
•
•
Den mest udbredte
HIV-1 gruppe (M)
menes at stamme
fra SIVcpx
(chimpanse)
Eksempel på fylogeni
(Fran Van Heuverswyn et al., 2006)
Cercocebus atys
mangabey enfumé
Sooty mangabey
Rauchgraue Mangabe
HIV-2-relateret SIV
© Steve Nash & Taï Monkey Project
AIDS
• Acquired Immune Deficiency Syndrome / Erhvervet Immun Defekt
Syndrom
• Medfører mulighed for opportunistiske infektioner og specielle kræft
former
• Konstateres ved tilstedeværelsen af HIV virus samt flere af følgende
sygdomme:
• Kræft:
Andre sygdomme:
Lymfekræft
Hudkræft (Kaposi's sarcoma)
Livmoderhalskræft
Lungebetændelse
Tuberkulose
Svampeinfektioner
meningitis
HIV’s spredning
HIV’s genom undergår konstant
udvikling
• Reverse Transcriptase laver mange fejl ved kopieringen
af RNA til dobbeltstrenget DNA.
• Rekombination er også vigtig på populationsniveau
• Der er to RNA-genomer i en viruspartikel
Rekombination
• En cell kan inficeres med
mere end et virus
• De to virusgenomer kan
rekombinere, dvs. udveksle
genetisk materiale
• Derved opstår en helt ny
version af HIV
HIV’s naturhistorie
Los Alamos Sequence Database
www.hiv.lanl.gov
Simon et al., 2006
Virus og immunsystemet
HIV og immunsystemet
HIV indsætter sit eget genom i værtcellen
og kan derved gemme sig for værtens
immunsystem
HIV inficerer CD4 celler og nedsætter deres antal
Følgesygdommen af infektion med HIV-1 er AIDS
Udviklingen af AIDS
Effektor og ”memory” T celler i tarm-mukosa (CCR5+)
forsvinder hurtigt efter HIV-infektion
Grossman et al., 2006
Fald i kroppens samlede antal af CD4+ T celler
Blod
Total
Brenchley et al., 2006
HIV – forklædningens mester
• HIV undslipper det adaptive immunrespons via genetisk variation punktmutationer i eller rekombination af virusgenomer
• Virus-DNA er gemt som DNA i cellen (et latent reservoir af virus i
hvilende T-celler)
• HIV har immunosuppressive egenskaber
• Glykanskjold – mange kulhydratgrupper på overfladen af virus –
isolater, der benytter CCR5 som co-receptor har et bedre
glykanskjold end isolater, der benytter CXCR4
Skift i HIV-varianter gennem infektion
og sygdom
Berger et al. 1999
HIV-behandling
• HAART – highly active
antiretroviral therapy
• Kombinationsbehandling er
vigtig for at undgå udvikling
af resistente stammer
HAART øger antallet af CD4+ celler og nedsætter
mængden af virus i blodet
Acute phase
Chronic phase
AIDS/
HAART
Arbitrary
CD4 count
Viral set-point
Viral load
Time
Modified from Gougeon Nature Rev. Micro. 2004 and
van Marle et. al. J.Neurovirology 2005
40
Hvorfor er det svært at lave en
vaccine mod HIV?
• HIV muterer
• HIV er immunosuppressiv
• Glykanskjold omkring viruspartiklen
• HIV angriber immunsystemets celler
• Virus kan gemme sig som DNA, hvis det ikke bliver
bremset af antistoffer før infektion af en celle
HIV-1’s envelope-protein i
vaccinationssammenhæng
• Passive infusion of neutralizing antibodies
protect rhesus monkeys from
heterologous
Mascola et al 2000, Nature Medicine
challenge
• Presence of neutralizing IgG/IgA in
mucosa correlates with protection
in highly
Hirbod et al 2008, AIDS
exposed non-infected sex workers
• VaxGen have completed a large phase III
trial with recombinant monomeric
gp120.
Flynn et al 2003, J Infectious Diseases
No protection.
• ALVAC and AIDSVAX phase III trial in
Rerks-Ngarm et al 2009, NEJM
Thailand displays potential small
protective effect
• Thus attractive but elusive vaccine target
Kan HIV-1 fjernes helt fra en
inficeret person?
• Timothy Ray Brown, widely known in research circles as the Berlin
patient, was cured of his HIV infection by a bone marrow transplant,
doctors say. His story inspired scientists to look for new ways to
vanquish the disease in other patients.
• Knoglemarvtransplantation med celler fra
en donor homozygot for CCR5-delta32
CCR5 er vigtig for transmission af HIV:
En deletion (delta32), der ødelægger CCR5-genet er hyppig
i den caucasiske population (ca. 10% allel-frekvens)
Individer, der er homozygote for delta 32 er (næsten) resistente mod HIV-1
infektion