Transcript KBH ilerlemesi-ACEi - Nefroloji Bilim Dalı

BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI
ACE İNHİBİTÖRLERİ
Dr. Şehsuvar Ertürk
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Hedef


ACE inhibitörlerinin (ACEi) kronik böbrek
hastalığının (KBH) ilerlemesini önlediğine
dair bilimsel kanıtları hatırlamak
KBH, hipertansiyon ve özellikle de
proteinürisi olan hastalarda
ACEi kullanılması gerektiğini bilmek
O zamanlar henüz Olric yoktu,
her şey bu kadar açık ve seçik,
bir bakıma da karmaşık değildi..
Oğuz Atay, Tutunamayanlar, 1970
KBH Prevalansı
Evre
(genel toplumda)
1
Prevalans
(%)
3.3
2
3
3
4.3
4
0.2
5
0.1
RRT uygulanan hasta sayısı
2005
Tüm dünyada 1.1 milyon hasta
2015
Yıllık RRT harcaması
>1.4 Trilyon YTL
Komplikasyonlar
Normal
Artmış risk
Hasar
GFR
Böbrek
yetmezliği
SDBY
Ölüm
KBH-küresel ekonomik yük
Progresyonda %30 azalma
100 milyar YTL / yıl
KBH ve kardiyovasküler hastalığın evreleri
SDBY
Son
dönem
KBY (GFR )
İlerleme
Proteinüri
HT, DM
Yaş
KBH
Başlangıç
Artmış risk
KKY
ASKH kompl.
ASKH, SVH
HT, DM
Yaş
Kardiyovasküler hastalık
KBH-Kardiyovasküler hastalık

Sol ventrikül hipertrofisi
Evre 3-4 KBH: %56-68
Aktaş B, et al. (Abstract). EDTA 2005
Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 101:c190-c197, 2005
HD hastaları:
%75-90
Kutlay S, et al. (Abstract). EDTA 2005
Ertürk Ş, et al. Nephrol Dial Transplant 11:2050-2054, 1996
Renal hasarın progresyonu


Kronik böbrek hastalığı doğal olarak
progresyon gösterir
Hayvan deneylerinde %100
İnsanlarda %87
Tüm etyolojik sebeplere bağlı kronik renal
hastalıkta ortalama GFR azalması 4 mL/dk/yıl
Progresyon sebepleri

Renal maladaptasyona bağlı
Hipertansiyon
Proteinüri
Glomerüler kapiller hipertansiyon
Glomerüler hipertrofi
Diyet protein, fosfat, tuz fazlalığı
Dislipidemi
Trombojenik faktörler

Progressif renal fibrozise bağlı
AII; TGF-beta, Osteopontin, FGF, PDGF
Progresyona yönelik önlemler

Etkinliği kesin kanıtlanmış olanlar
Sıkı kan şekeri kontrolü (DM)
Sıkı kan basıncı kontrolü
RAAS Blokajı (ACEi/ARB)
Brenner, Meyer, Hostetter
Renal hasar
Protein
kısıtlaması
(5/6 nefrektomi)
ACEi
SNGFR
Pgc
FGS
HT
Proteinüri
Böbrek hasarı fizyopatolojisinde RAAS

Normal sıçanlara
AII infüzyonu
Pgc
Proteinüri
FGS

ACEi-Renoprotektif
(Pgc
Proteinüri
FGS )
Subtotal nefrektomi
Streptozotocin-DM
Radyasyon nefriti
Obstrüktif nefropati
Yaşlanmaya bağlı FGS
Böbrek hasarı ilerlemesinde RAAS blokajı
1980

Hemodinamik
Non-hemodinamik

AII
Diğer Angiotensinler
Aldosteron
Anjiotensinojen
Endopeptidaz
Renin
Angiotensin I
Chymase
Non-ACE
ACE
Angiotensin II
Cathepsin G
AIII (2-8)
AIV (3-8)
A (1-7)
Prorenin
AT1
Vazokons.
Aldosteron
Na+ reabsorp.
Susama
ADH sekresyonu
Hücre büyümesi
AT2
Bradikinin
Subs. P
Enkephalin
İnaktif
fragmanlar
Diğer
Vazodilatasyon
Hücre büyümesi
Antioksidan etki
Apoptosis?
Volpe M: JASN 13:S173-S178, 2002
AII/Hemodinamik olmayan etkiler
Apoptozis
ROS
indüksiyonu
Sitokin/Kemokin
indüksiyonu
Wolf G: Nephron Physiol 93:3-13, 2003
Proteinüri
Angiotensin II
Hücre büyümesi
(Proliferasyon-Hipertrofi)
NO sentez
inhibisyonu
Metabolik etkiler
Kollajen sentez artışı
yıkım azalışı
AIII
İnflamatuvar
hücreler
Renal hücreler
Aktivasyon
TGF-beta
Fibronektin
MCP-1
Hücre büyümesi
ECM artışı
Ruiz-Ortega M: Hypertension 38:1382, 2001
Kemotaksi
İnflamatuvar
yanıt
Renal Hasar
Angiotensin IV / AT4r(?)


Doku hasarı ve AII artışında oluşumu artar
Protrombotik ve fibrojenik
(VSMC ve endotelyal PAI-1 indüksiyonu)
(AT4R-IRAP)
Angiotensin (1-7)

AII’nin vazokonstriktör, protrombotik,
su ve sodyum retansiyonu etkilerine
zıt/dengeleyici etki gösterir.
(mas protoonkojen reseptör)
ARB-dezavantajlar

AT2 reseptörlerinin olumsuz etkileri de vardır.
NF-kB artışı ile proinflamatuvar yolakların uyarılması

AT2R blokerlerinin antiinflamatuvar etkileri
vardır ve renal hasarı azaltırlar.
Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005
ARB-dezavantajlar
Yüksek AII düzeyleri
AT2 reseptörleri üzerinden
fizyopatolojik yolakların aktivasyonu
AIII artışı
AIV artışı
ACE/ACE2 dengesi
ACE
A II
AI
ACE2
A (1-9)
Endo
(Nepr)
ACE2
A (1-7)
ACE
A (1-5)
ACE
ACEi-üstünlükler





AII oluşumunu azaltır
AIII ve AIV oluşumunu da azaltır
Plazma ACE2 düzeyini arttırır (ARB’nin etkisi daha az)
A(1-7) oluşumunu arttırır (ARB etkisiz)
A(1-7) yıkımını azaltır
A(1-7) blokajı lisinoprilin antihipertansif etkisini
azaltır
Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005
Ferrario CM, et al: Kidney Int 68:2189-2196, 2005
ACEi-üstünlükler

Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası ACEi,
en az ARB veya kombinasyon kadar
glomerüler PAI-1 azalması sağlıyor.
Ma L-J, et al: J Am Soc Nephrol 16:966-976, 2005

Sıçanlarda streptozotosin-DM modelinde ACEi
renal VEGF düzeyini azaltırken ARB etkisiz.
Kakizawa H, et al: Horm Metab Res 36:458-64, 2004

Glomerülonefritli hastalarda ACEi,
renal MMP aktivitesini azaltırken, ARB’ler etkisiz.
Lods N, et al: J Am Soc Nephrol 14:2861-2872, 2003
ACEi-üstünlükler

Obez Zucker sıçanlarda (Tip 2 DM, HT, Obezite modeli)
ACE proteinüri ve kan basıncına ARB’den daha etkin.
TGF-b1 sunusuna etkileri farksız.
Gonzalez-Albarran O, et al: Am J Hypertens 16:979-985, 2003

Sıçanlarda uranil nitrat ve subtotal nefrektomi
modellerinde ACEi, progresyon, kan basıncı ve
proteinüri üzerine ARB’den anlamlı olarak daha
fazla etkin
Appenroth D, et al: Exp Toxicol Pathol 54:359-66, 2003
ACEi-üstünlükler

Yüksek doz kullanımda ACEi
glomerülosklerozu geriletebilir!
Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası yüksek
doz enalapril ile
Glomerüloskleroz, tübülointersitisyel ve
vasküler hasar geriliyor,
Glomerüler volüm azalıyor.
Adamczak M, et al: J Am Soc Nephrol 14: 2833-2842, 2003
ACEi-üstünlükler

Sıçanlarda transplantasyon sonrası
nefropati modeli
(Fisher 344
Trandolapril
Lewis)
Greft fonksiyonlarının normale dönmesi
Proteinüride azalma
MCP-1 sunusu ve T lenfosit infiltrasyonu azalması
Yapısal değişikliklerde sabitlenme
Noris M, et al: Kidney Int 64:2253-2261, 2003
ACEi-klinik uygulamalar-1

Collaborative Study
Tip 1 DM; Proteinüri>500 mg/gün
Kaptopril
Aşikar nefropatinin SDBY’ne ilerlemesi riski
%50 azalma
Lewis EJ, et al: N Eng J Med 329:1456-1462, 1993
ACEi-klinik uygulamalar-2

European Microalbuminuria Captopril
Study Group
Tip 1 DM; mikroalbüminüri; kaptopril
Aşikar nefropati riski
%70 azalma
Viberti G: JAMA 271:275-279, 1994
ACEi-klinik uygulamalar-3

BENEDICT
Tip 2 DM+HT+Normoalbüminüri
1204 hasta
Trandolaprille plasebo ve verapamile göre,
mikroalbüminüri gelişme riski anlamlı olarak
azalıyor (RR:0.39, p=0.01)
Ruggenenti P, et al: N Eng J Med 351:1941-1951, 2004
ACEi-klinik uygulamalar-4

HOPE-Micro-HOPE
Tip 2 DM+HT+Normo-mikroalbüminüri
3577 hasta
Ramipril
Aşikar nefropati gelişme riski
%24 azalma
HOPE Study Investigators: Lancet 355:253-259, 2000
ACEi-klinik uygulamalar-5

AIPRI
(ACEi in Progressive Renal Insufficiency)
Non-DM KBY;
Benazepril/Plasebo
2xKre veya diyaliz gereksinimi
%53 azalma
Maschio G, et al: N Eng J Med 334:939-945, 1996
ACEi-klinik uygulamalar-6

REIN
(Ramipiril Efficacy in Nephropathy)
Non-DM, Ramipril/Konvansiyonel tedavi
ACEi, >3 g/gün proteinüri olanlarda,
Proteinüri, 2xKre ve SDBY riskini %50 azaltmış,
Başlangıçta ramipril alanlarda 36 ay sonunda
SDBY gelişmemiş.
The Gisen Group: Lancet 349:1857-1863, 1997
ACEi-klinik uygulamalar-7

AASK
Non-DM,
1094 zenci hasta; 3.8 yıl izlem
Ramipril/Beta bloker/KKB
Bazal proteinüri ve proteinüride ilk 6 aydaki azalma
GFR değişikliğinin en önemli belirleyicisi
ACEi, GFR azalmasını önlemede üstün
Wright JT, et al: JAMA 288:2421-2431, 2002
Lea J, et al: Arch Intern Med 165:947-953, 2005
ACEi-klinik uygulamalar-8

Kronik allograft nefropati
100 çalışma-2494 hasta
(Diyabetik nefropati)
ACEi
Renoprotektif
Kasiske B, et al: Ann Intern Med 118:129-138, 1993
ACEi?? / ARB??



Tip 1 DM, makroalbüminüri
20 hasta, 8 hafta izlem
Benazepril-Valsartan
Kan basıncı ve albüminüriye etkileri farksız
Jacobsen P, et al: J Am Soc Nephrol 14-992-999, 2003
ACEi?? / ARB??

CALM
(Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria)
Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri,
199
hasta, 24 hafta izlem
İdrar albümin/kreatinin oranında azalma:
ACEi:%39
ARB:%24
Mogensen CE, et al: BMJ 321:1440-1444, 2000
ACEi?? / ARB??

DETAIL Study
(Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril)
Niçin enalapril (kısa etkili)????
Tip 2 DM, Mikro-makroalbüminüri, GFR>70 ml/dk
250 hasta, 5 yıl izlem
GFR azalması enalapril grubunda 3 ml/dk daha az
(fark istatistiksel olarak anlamsız)
Barnett AH, et al: N Engl J Med 351:1952-1961, 2004
ACEi?? / ARB??

COOPERATE
Non-DM nefropati (GFR 38 ml/dk; Proteinüri 2.5 g/gün)
263 hasta, 3 yıl izlem
Trandolapril-Losartan
Primer sonlanım noktasına ulaşım
(2xKre veya SDBY) her ikisinde de %23
Nakao N, et al: Lancet 361:117-124, 2003
Böbreği koruma-özet
Tip 1 DM-normoalbüminüri
Tip 1 DM-mikroalbüminüri
Tip 1 DM-aşikar proteinüri
Tip 2 DM-normoalbüminüri
Tip 2 DM-mikroalbüminüri
Tip 2 DM-aşikar proteinüri
DM dışı nefropatiler
ACEi
ARB
+
+
+
+
+
?
+
?
?
?
?
+
+
?
Kardiyovasküler koruma
ACEi
ARB
+
?
(+)
-
+
?
Tip 1 DM
Tip 2 DM
DM dışı nefropatiler
?
Günümüzde KBH’de RAAS blokajı

Evre 2-5 KBH olan 619 hasta
(Renal Research Institute-Chronic Kidney Disease: RRI-CKD)
Tüm hastalar
Diyabetes mellitus
Hipertansiyon
Koroner arter hastalığı
Proteinüri (DM)
Proteinüri (DM dışı)
ACEi %
ARB %
44
48
45
41
58
52
13
15
14
12
23
13
Bailie GR, et al: Nephrol Dial Transplant 20:1010-1015, 2005
Sonuç



RAAS, böbrek hastalığı oluşum ve ilerlemesinde
anahtar rol oynamaktadır.
RAAS etkileri hakkındaki bilgilerimiz her geçen gün
artmakta–bir bakıma da karmaşıklaşmakta-dır.
Mevcut bilgiler ışığında; nefropati ve proteinürisi olan
tüm hastalara RAAS blokajı yapan ilaçların
Tip 2 DM-aşikar nefropatili hastalar dışındaki
tüm nefropatilerde öncelikli olarak
ACEi’nin
verilmeye çalışılması, mantıklı bir yaklaşım gibi
görünmektedir.