Transcript La chirurgie du cancer de l`œsophage doit être précédée d`un

La chirurgie du cancer de
l’œsophage doit être précédée d’un
traitement de chimiothérapie ou
radio-chimiothérapie ?
Journées DES Rouen - Mars 2012
THOMAS Justine
CONTRE
Rappels
• Prévalence en France du cancer de l’œsophage : 5000 cas /an
• 2 types histologiques :
 Carcinome Epidermoide (72 à 96% ) lié à la consommation
tabac et alcool
 Adénocarcinome (20 à 25%) 1/3 inférieur lié à
obésité: RGO et EBO
O.Dupuis et al.cancer oesophage 2010
• Taux de survie post chirurgie de 10 à 20 % à 5 ans
→ PRONOSTIC SOMBRE
Mariette C,Triboulet JP 2007
Stades
Pronostic sombre :
Taux de survie à 5 ans dans les centres experts :
→ 34 à 50 %
84% stade I et de 17% stade III
Superficiels
Localisés
Tis, T1a
T1b, T2, T3 N0
Avancés
T3 N1, T4
Métastatiques
Tout T tout N
M+
Et T1,T2 N1
STADE I A
Stade I B / II A /II B
Stade III A/B/C
Stade IV
Mariette C.Triboulet JP2007 EM
Impact de l’utilisation d’un traitement
néo-adjuvant
• Survie
• Mortalité post opératoire
• Complications
pré-opératoires et post-opératoires
• Toxicités induites
• Rechutes
Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE
Mariette C.,Triboulet JP 2004 annales de chirurgie
8 essais randomisés de phase III
comparant la chimiothérapie néo adjuvante vs chirurgie seule
→ 6 absence différence significative
Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE
→ les 2 études où une différence de survie significative
sont CRITIQUABLES
Etude Kok, étude ancienne
Pas de protocole initial défini
de Comparé
chimiothérapie
néo-adjuvante
à
CarEtude
les patients
Kelsenavaient une
chimiothérapie
de rattrapage
n= 440
Si pas
réponse
à 2 cures
même
protocole
où ces critères d’évaluation
étaient requis
→ pas de différence
significative sur la survie
Etude MRC,
n=802
Pas de TDM initial d’evaluation
+ aucun critère de qualité de
la chirurgie n’ était imposé
Mariette C.,Triboulet JP 2004 annales de chirurgie
→ COMPARABILITÉ des groupes
La significativité résultats DE L’ÉTUDE MRC est
donc à remettre en cause
MRC Lancet 2002
Kelsen D. N Engl J Med 1998
Kok T. 1996 Proc Am Soc Clin Oncol 1997
Chimiothérapie en néo-adjuvant : SURVIE
MÉTA-ANALYSES
Urschel
(8 études)
n= 1976
NS
1 an (OR=1 p = 0.45 IC [0.76 -1.30])
2 ans (OR=0.88 p = 0. 48 IC [0.62- 1.59])
3 ans (OR= 0.77 p= 0.48 IC [0.37 -1.59])
Malthaner Cochrane
(8 études)
n = 1729
NS
HR= 0.99 IC 95% [0.75- 1.04]
Kranzfelder M.
(10 études)
n=1707
NS
Etudes trop hétérogènes pour conclure à une
amélioration de la survie significative
J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery (2003)
Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal
cancer (Review) 2010 The Cochrane Collaboration.
Kranzfelder M. BJS 2011
Chimiothérapie en néo-adjuvant: survie
Gebski : méta-analyse qui montre un bénéfice de survie
MAIS :
Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007
Reprise des différentes études vues antérieurement
→ significativité limite: IC comprend 1
→Et seule étude qui montre un bénéfice de survie
significatif : MRC
Chimiothérapie en néo-adjuvant: survie
→ seulement 2 études sur les 8 individualisent les
Pas de différence significative pour Carcinome épidermoide
ADK
Mais différence significative pour ADK
une seule étude montre un bénéfice Val
→Gebski
MRC
et al. Lancet Oncol 2007
Radio-chimiothérapie néo-adjuvant: SURVIE
Sur 9 de
études
de phase III
→Pas
≠ significative
retrouvée dans plusieurs
→études
les 2 seules
où inclusion effectif suffisant
ou méta-analyse
Métaanalyses
Bosset
n = 297
NS survie globale
Burmeister
n=256
NS
Urschel
n=1116
NS 1 an 0.79 p= 0.12 [0.59-1.06]
NS 2 ans 0.77 p=0.10 [0.56-1.05]
Greer 2005
n = 374
NS 0.86 p=0.07 [0.74-1.01]
Jin Lv 2009
n = 1737
NS 1 ans OR= 1.19 p=0.28 [0.94-1.48]
Hai-Lin Jin 2009 n= 1308
NS 1ans 1.16 p=0.34 [0.85-1.57]
3 ans 1.31 p=0.07 [0.98-1.82]
5 ans 1.41p=0.06 [0.98-2.02]
Bosset J. N Engl J Med 1997
Burmeister B. Int J Radiat Oncol Bio Phys 1995
J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery 2003
Greer et al. J Surg 2004
Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009
Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009
RCT néo-adjuvant : survie
Etudes où Bénéfice de survie → CRITIQUABLES
Walsh :
• taux de survie inhabituellement faible dans le groupe chirurgie
(6% à 3 ans )
• pas connaissance des modalités d’exploration du stade tumoral
• analyse non en intention de traiter
• petit effectif
Walsh T. University of Dublin 1995
Greer :proportion de stade plus avancé dans le groupe chirurgie seule
Kranzfelder :études trop hétérogènes pour comparaison de survie
Meta-analyse group (9 essais randomisés) : test hétérogénéité +
p= 0.0381
→ tendance à mélanger des études qui n’avaient pas le même design pas les mêmes
modalités de traitements ni les mêmes doses d’irradiation
Problème des méta-analyses
Greer et al. J Surg 2004
Kranzfelder M. BJS 2011
Problèmes de Méta-analyses
But : obtenir des résultats significatifs pour des études qui manquent de
puissance pour l’atteindre et analyse de sous groupe
TOUT DÉPEND DE L’ANALYSE STATISTIQUE → RÉSULTATS DISCORDANTS
→ CANCER OESOPHAGE
TEST HETEROGENEITÉ + :
•histologies différentes
•Localisations différentes
•Stades différents
•Pronostics différents
•Modalités de CT différentes
•Schéma de séance de RCT différents
•Techniques chirurgicales différentes
Impossibilité d’obtenir des données individuelles
Problème des méta-analyses
Méta-analyse Gebski :
• Utilisation de l’étude Walsh
comme étude considérée
significative
• Utilisation d’études
non publiées
Val Gebski et al. Lancet Oncol 2007
Walsh T. University of Dublin 1995
Remise en cause des résultats de cette méta-analyse
FFCD 9901 :Essai randomisé de phase III chirurgie seule vs RCT néo-adjuvante
suivie de chirurgie dans les cancers de stade I et II Mariette et al. ASCO 2010
Essai arrêté pour FUTILITÉ :
la RCT néo-adjuvante n’améliore pas la survie mais ↑ la mortalité post opératoire
Mortalité post-op
Auteurs de l’étude concluent:
↑ MORTALITÉ certes non significative
Kaklamanos 2003
annals of surgical oncology
remet en cause le bénéfice de survie faible à 2 et 3 ans
Mortalité post op
POUR LA RCT NÉO-ADJUVANTE
Jin Lv et al.
OR= 1.78 p=0.04 IC[ 1.14-2.78]
Hai-Lin Jin et al.:
OR= 1.68 p= 0.04 IC [1.03-2.73]
↑ SIGNIFICATIVE DE LA MORTALITÉ
→ les cancers localisés principalement
→Bénéfice /risque
Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009
Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009
Complications Pré-opératoires
→ Administration de TTT néo-adjuvant → la mortalité pré-operatoire
1.2 % post RCT et de 1.6 % post CT seule
Les patients sont moins susceptibles d’avoir une chir si TTT néo-adjuvant
(OR=1.71 - p=0.0002– IC95%=[1.22-2.40])
J.D.Urschel and H.Vasan The American Journal of Surgery 2003
•Soit par évolution de la maladie avec découverte MÉTASTASES à distance
•Soit par COMPLICATION liée au TTT
comme perforation THE ou toxicité
•Soit par DECES
Greer et al. J Surg 2004
Kelsen et al. 1998
Complications pré-opératoires
→ Altération de la qualité de vie pré-opératoire
Évaluée par questionnaire de qualité de vie
(QLQ-C30 , QLQ-OES18, QLQ-OES24)
La RCT en néo-adjuvant a un impact négatif sur
la qualité de vie avant la réalisation de la
chirurgie → AEG
E.F.W.STAAL. et al. Bjs 2007
Complications postopératoires
Rapportées que dans peu d’études:
↑Fistules anastomotiques
↑ complications pulmonaires
Infectieuses
M.A.Morgan et al. BJS 2009
Mariette et al. BJS 2006
Toxicité induite par TTT néo-adjuvant
→ Risque de toxicité augmenté par la chimiothérapie
Malthaner et al. BJS 2006
→ ↑ toxicité de grade III et IV
Kranzfelder et al. BJS 2011
I Rénale et
Complications pulmonaires
Toxicité hématologique
déshydratation
sepsis ,SDRA
Neutropenie
→ TH-E
Peut conduire également à la non réalisation de la chirurgie
→ TERRAIN FRAGILE
Toxicité spécifique de la radiothérapie
Mucite et dysphagie (20 Gy)
Œsophagite intense, infection mycosique
Toxicité hématologique → neutropénie sévère
TOXICITÉ CARDIAQUE
mal évaluée
TERRAIN FRAGILE
Taux de risque de 27% E péricardique
↓de 6% de la FEVG
impact de l’irradiation œsophagienne sur le cœur n =144
risque de toxicité cardiaque ↑ d’un facteur de 2.48 si 54%
du V cardiaque reçoit 40 gy
ASCO GI 2012 Tait LM et al. abstr;. 112 poster C28
Récidive
• Pas ≠ significative sur les rechutes à distances
ni dans le TEMPS (p=0.648), ni dans le SITE (p= 0.48)
Mariette C.BJS surg
2006
RT est un traitement de la maladie locale et
• Pas ≠ significative sur la récidive tumorale
régionale
RR=0.81 IC 95% [0.54-1.2] CT vs chir ni pour RCT vs chir
Alors
quefor resectable
la majorité
descancer
patients
décèdent
de
Preoperative
chemotherapy
thoracic esophageal
(Review) 2010
The Cochrane Collaboration
distance
• Pasmétastases
≠ significativeàdans
les récidives à distance OR=1.28 IC95% [0.85-1.58]
et autres cancers OR=1.27 IC95% [0.86-1.65]
Jin Lv et al. World J Gastroenterol 2009
Hai-Lin Jin et al. World J Gastroenterol 2009
Conclusion
1. PAS D’ÉTUDE bien conduite où bénéfice de survie
2.↑ MORTALITÉ POST OPÉRATOIRE
principalement pour les cancers de stade I et II
→ IMPOSANT L’ARRET D’UN ESSAI FFCD!
CONTRE
2.MORTALITÉ PRÉ-OPÉRATOIRE
→ pas réalisation de chirurgie
3.PERTE DE BENEFICE → TOXICITÉ
temps de récupération ≥ apport de survie dans le temps
Biblio
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Cancer œsophage O.Dupuis et al. Cancer/radiotherapie
Bosset et al. Chemotherapy followed by surgery alone in squamous cancer of the esophagus
Prise en charge therapeutique du cancer de l’œsophage Mariette C. et Triboulet JP
Medical research council oesophageal cancer working preoprative chemotherapy in oesophageal cancer:randomised controlled trial
.lancet 2002
Burmeister BH et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resecable cancer of the oesophagus: a
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Walsh TN a comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma N Engl J Med 1996
Mariette C et al. Impact of preoperative radiochemotherapy on postoperative course and survival in patient with locally advanced
squamous cell oesophageal carcinoma Br J Surg 2006
Fiorica F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer a systematic review and a metaanalysis Gut 2004
M.A.MORAGAN et al. Stage for stage comparison of definitive chemoradiotherapy surgery alone and nepadjuvant chemoradiotherapy
for oesophageal carcinoma
Kranzfelder m. et al. Meta-analysis of neoadjuvant treatement modalities and definitive non surgical treatmant modalities and
definitive non surgical therapy for oesophageal squamous cell cancer
John D.Urschel et al. A méta analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery
alone for resecable esophageal cancer AJS 2001
John D.Urschel et al. A méta analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to
surgery alone for resecable esophageal cancer AJS 2002
Hai-lin Jin et al. Neoadjuvant chemotherapy for resecable esophageal carcinoma : A meta-analysis
Sarah E. Greer et al.Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal carcinoma : a meta analysis
Kaklamanos Ioannis G. et al.neoadjuvant treatment for resecable cancer of esophagus and gastroesophageal junction : a Meta-analysis
of randomized clnical trials
Bas P. L. Winjnhoven et al. Neoadjuvent chemoradiotherapy for esophageal cancer :a review of meta analyses