Distimia 2011 - Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
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Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barceló)
Miembro Honorífica FLAPNIE y AAPNIE
Secretaria Científica FLAPB y AAPB
Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)
EX
Presidente AAPB
Presidente electa CANP
Vicepresidente SAPNE
Secretaria internacional AAP
Secretaria adjunta FLAPB
Secretaria GENBA
LOPEZ MATO
que la depresión era una
enfermedad psíquica menor.
que no era causa de muerte,
salvo casos extremos de suicidio.
que no generaba discapacidad.
que cada episodio se restituía ad integrum.
Lopez Mato, 04
que el primer episodio raramente
evolucionaba a la cronicidad.
que era rara la recurrencia.
que la depresión era una enfermedad
psicológica de comprensión y explicación
psicodinámica.
que era la resultante de una pugna entre
estructuras de un "aparato psíquico"
dividido en pronombres.
Lopez Mato, 04
que la depresión era una reacción vivencial.
que el tratamiento eran solo por medio de
psicoterapias llamadas “profundas”.
que la influencia de factores psicológicos o
del entorno lo explicaba todo,
sin lugar para la vulnerabilidad genética
Lopez Mato, 04
Luego decíamos …
que la depresión era
una enfermedad puramente cerebral.
que era un disbalance
cuanti-cualitativo de neurotransmisores.
que era puramente genética.
Lopez Mato, 04
que la genética lo explicaría todo,
sin lugar para la influencia
de factores psicológicos o del entorno.
que el tratamiento era sólo biológico.
que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y
algunas manifestaciones somáticas
y que la sintomatología psicológica era solo
la consecuencia del mal funcionamiento cerebral
Lopez Mato, 04
en el intervalo de supuestos
etiopatogénicos se habían sucedido
contradicciones que terminaron no
siendo tan antagónicas.
Y comenzamos a descubrir y describir
complementariedades
Lopez Mato, 04
que son enfermedades biológicas y sistémicas
pero con indudable gatillo y repercusión
psicosocial.
que sus bases anatómicas, fisiológicas y
endócrinas producen los síntomas depresivos,
los mantienen y son responsables
de la recurrencia y/o la cronicidad.
Lopez Mato, 04
Sabemos que se caracteriza por
trastornos de la alimentación, del sueño,
por algias, por síntomas neurodistónicos
que involucran los aparatos digestivo,
cardiovascular, respiratorio, inmunitario,
endócrino, hemodinámico, gonadal,
somatosensorial y el SNC y SNA.
Es decir, del cuerpo en su totalidad
Lopez Mato, 04
Es la patología de la pérdida de los mecanismos
adaptativos u homeostáticos normales.
Es una enfermedad que comienza o termina en la
neurona, pero no se limita sólo a ésta.
Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa,
en su progreso
pero es incapacitante desde el inicio
debido a la minusvalía que produce en el cuerpo
en su totalidad.
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Aumento ventrículos
Atrofia frontal y temporal
Atrofia temporal izquierda e hipocampo
Atrofia tálamo derecho
Atrofia vermis cerebeloso
Reducción volumen de materia gris bilateral en gyrus
cingulado anterior y córtex orbitofrontal
Imágenes hipodensas en ganglios basales
Hipocaptación prefrontal bilat. y/o temporoparietal I.
Hipocaptación en córtex temporal, parietal y ganglios
basales
Hipercaptación en temporal D.
Hipocaptación en hipocampo y amígdala
Hipometabolismo córtex prefrontal D.
Hipometabolismo en córtex frontal dorsolateral,
órbitofrontal, temporal anterior, amígdala y tálamo
Hipometabolismo en ganglios basales
100
50
0
Este
Oeste
Norte
Alteraciones Neurofisiológicas
trastorno depresivo
PET
CASO M E M
Inst. NEUROCIENCIAS
y SALUD MENTAL
DRA. ROXANA GALENO
MENDOZA
DR. MANUEL GUIRAO
v
ARGENTINA
ESCUELA DE
MEDICINA NUCLEAR
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
ESTRÉS
DEPRESIÓN
5HT
NA
Cortisol
Glutamato
BDNF
P
P
Akt
NMDA
Litio
GSK-3
Antidepresivos
Ca2+
GR
Capacidad
Energética
ROS
BAD
Bcl-x
Ras GTP
ROS
Ca2+
Raf
Bcl-2
Citocromo C
Bcl-2
Litio
VPA
FACTORES GENÉTICOS
Y DE DESARROLLO
MEK
CREB
Litio
FALLA DE LA SEÑAL
NEUROPLASTICA
ERK
RSK-2
REPETICION DE EPISODIOS PROGRESIÓN DE
DEPRESIVOS
LAS ENFERMEDADES
INSUFICIENCIA
CEREBRO VASCULAR
20
a) disminución del tono aminérgico
b) disminución de producción de FCN
c) aumento de la neurotoxicidad
d) disminución de sinaptogénesis,
neurogénesis y aumento de muerte
neuronal.
NGF
Factores genéticos y ambientales
BDNF
Isquemia
Episodios afectivos
GCs
Glu
Trk A
Trk B
NMDA
Ca
PI3-K
GSk-3
Akt
GR
ADs
-catenina
Resiliencia
celular
BAD
BDNF
GRB2
SOS
GTP
Trk B
GDP
CASPASA 9
Bcl-x
RasGTP
Apaf 1
BAX
Bcl-2
m
Raf
Citocromo C
CREB
Bcl-2
RSK-2
p53
MEK
ERK
Elk-1
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001
Alteraciones de sustancia blanca
(oligodendrocitos)
Aparición de marcadores de daño
astrocitaria
Alteración de función macrofágica de la
microglia
Pero...
Mas allá del
cerebro
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Biphasic Effect of Glucocorticoid
on Mitochondria
Glucocorticoid acute treatment or low doses:
GR complexes with Bcl-2 and
translocates to mitochondria
- Increases mitochondrial function
- Neuroprotection
- Adaptation to acute
stressful events
Du J, et al. Commun Integr Biol. 2009;2(4):350-352.
Biphasic Effect of Glucocorticoid
on Mitochondria (cont.)
Glucocorticoid chronic treatment or high doses:
GR/Bcl-2 complex doesn’t
translocate into the mitochondria
- Reduction of
mitochondrial function
-
mitochondrial Bcl-2
Apoptosis
Du J, et al. Commun Integr Biol. 2009;2(4):350-352.
Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPS)
Krysko DV, et al. Trends Immunol. 2011;32(4):157-164.
Cross Talk Between Extrinsic and
Intrinsic Pathways (cont.)
Neurotrophic factors
inhibit apoptosis
BDNF
NGF
NT-3
IGF
GDNF
VEGF
...
DST no supresor Carroll y Nemeroff
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84
AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84
Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91
Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88
Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen
Lopez Mato, PNIE I, 02
Hiperactividad CLHHA con aumento de
cortisol y de CRH
por Receptores hipocampales y corticales
desensibilizados
no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol
Lopez Mato, PNIE I, 02
STRESS
AGUDO
STRESS
CRÓNICO
PTSD
DEPRESIÓN
El stress postraumático sería la respuesta
de stress aguda ante una situación
amenazante (física o psíquica) que es
vivida cognitiva y biológicamente en
forma crónica.
La fatiga crónica sería un PTSD gatillado
por un situación amenazante física, inmune
o infecciosa.
Lopez Mato, 00
NORADRENALINA - SEROTONINA
CORTISOL - DHEA
ADH (VP) - OCITOCINA
CRH - FNA
CRH - OCITOCINA
Hiperfunción del tono de vasopresina (conductas de
respuesta agresiva ante estímulos aversivos)
Disminución de secreción de ocitocina
(conductas de apego, de la adherencia vincular e
indispensable para permitir el afrontamiento
positivo)
Disminución global o alteración circadiana del ritmo
de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con
funciones indispensables para mantener la
vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico
y sexual)
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Miller AH, et al.
Biol Psychiatry.
2009;65(9):732-741.
HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL
HIPOFUNCION TIROIDEA
HIPOFUNCION SOMATOTROFICA
HIPOFUNCION GONADAL
DISFUNCIÓN DEL SNA
INSULINORESITENCIA
OBESIDAD CENTRAL
Lopez Mato, 00
HTA
INFLAMACIÓN
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
DISFUNCIÓN OVÁRICA
DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA
DISFUNCIÓN INMUNE
Lopez Mato, 00
Menor latencia REM en endógena
Mayor densidad REM en la primera mitad de
noche
Reducción etapas 3 y 4 NOREM
Disminución excreción melatonina nocturna
Disminución de rec. ß adrenérgico pineal
ipbi 98
La depresión endógena es una enfermedad
crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo
el organismo y no solo al cerebro
Todos los sistemas se deprimen en su
funcionalidad. Se pierden las respuestas
adaptativas hacia el medio interno y externo
Aumenta la percepción y la interocepción
El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa
“psicológicamente” la disfunción
La depresión es sistémica.
Lopez Mato, 02
45
Depresión
subsindromática
Animo depresivo
crónico
(2 años)
sin remisión
significativa
An insidious and chronic
depressive mood disorder
that waxes and wanes
in intensity over several years.
Sansone, RA .Oklahoma Coll. of Med. 1996
EL ESPECTRO DE LAS DEPRESIONES
CRONICAS
CASSANO- SAVINO
Caracteropatía depresiva
Neurosis depresiva
Distimia
Depresión mayor crónica
No se conoce bien cuál es su status nosológico.
Se la puede considerar como:
Personalidad depresiva o temperamental
Estado prodrómico depresivo
Estado residual
Depresión leve
TAG con síntomas distímicos
ESTADO DEPRESIVO NO PATOLÓGICO
Sombrío, desanimado, incapacidad
para divertirse
Autocrítico, autorreproches, culpógeno
Preocupado por el fracaso, la inadecuación y
pesimismo
No asertivo, devoto
Considera al sufrimiento como parte de sí mismo
Escéptico, hipercrítico y quejoso
Akiskal, 1983
Distimias de subfondo: Invade cierta
pesadumbre, disminuye la capacidad
creadora, productividad y entusiasmo.
Menor vitalidad. Influencia estacional,
circadiana, hormonal o de agotamiento
Distimias de trasfondo: Depresión reactiva a
acontecimientos externos, con
melancolización de las vivencias
Schneider
Cambio
de la experiencia de
corporalidad, del “hallarse”
Cambios
en la ritmicidad biológica
Complejo
inhibición-agitación
Dörr- Tellenbach
Distimia
Concepto Actual
DSM IV: Depresión subsindromática
en eje I
Rasgo de personalidad en eje II
Afecta de un 3 - 5% de la población general
Relación aproximada de 2 mujeres
por cada varón
La prevalencia entre los adolescentes en
un 8% en los chicas y un 5% en las chicos
Edad de inicio suele ser antes de los 21 años
y la prevalencia aumenta progresivamente
Pedro Fdez-Argüelles Vinteño; O. García López. 2004
Mayor prevalencia en grupos de mayor edad
Mayor prevalencia en personas solteras y
divorciadas
La prevalencia de episodios de depresión
mayor en pacientes con distimia se ha situado
en un 42% (depresión doble)
Pedro Fdez-Argüelles Vinteño; O. García López. 2004
Distimia
(n=45)
Edad (media)
Edad de inicio
Hombres (%)
Inicio temprano (%)
Temper. Depres.(%)
Int. Suic.(%)
Valores HAM-D
42.5
32.1
33.3
34.1
28.9
04.4
15.7
Depresión Mayor
(n=99)
52.9 (p<.05)
41.3 (p<.05)
30.3 (ns)
04.0 (p<.05)
38.4 (ns)
12.1 (ns)
21.8 (p<.05)
Cassano, Savino, 1997
No respuesta a ATD TC
No respuesta a Psicoterapia PA
Ni biológicos ni psicológicos
No son depresivos sino j….
respuesta a deprivación de sueño
respuesta a antidepresivos SSRI
puede desarrollar hipomanía
espontánea o farmacológica
Menor alteración de eje CLHHA
Igual alteración de curvas tiroideas
Latencia REM acortada
Disminución serotonina
Alteración variable MOPEG
Alteración FEA y AFA
Alteración inmune más crónica y grave
Lopez Mato,A; Boullosa O, Marquez C; et al.
Alcmeon 98
44 pacienes distimicos de diferente evolución en wash out por 48 hs
Normal
Bajo
Limite
Bajo
Alto
N=44
Normal
Bajo
Limite
Bajo
Límite
Alto
N=44
Normal
Límite Bajo
Límite Alto
Bajo
Alto
N=44
N=44
Normal
Bajo
Alto
N=44
Normal
Bajo
N=44
En Depresión Mayor y Distimia tienen menos
linfocitos NK.
SSRI normalizan NK en 8 semanas en DM
y recién en 6 meses en distimia
Ravindran, 94
IL1 beta aumentada en distimia no normaliza
con 12 semanas de SSRI.
Marcador de rasgo o necesidad de tto largo?
Anisman, Ravindran, 99
Carga familiar
Polo matinal de inercia, taciturnidad y
anhedonia
Avance de fase de REM
Anormalidad de TRH/TSH
Curso complicado por episodios de
depresión endógena
Responde a deprivación de sueño
Responde a antidepresivos
puede desarrollar hipomanía espontánea o
farmacológica
Sistema CRH
Neuropéptidos
TRH / GH
Lesión Primaria
NA y 5HT
Sistema Inmune
DA ?
ACh ?
Lopez Mato, 02
Predisposición
genética
Eventos adversos
tempranos
Fenotipo vulnerable
Hiperactividad eje CLHHPA
Hiperactividad NA
Disminución neurogénesis
Aumento neurotoxicidad
Vulnerabilidad al estrés ante
eventos vitales
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Alteraciones Biológicas
Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02
Cambios Conductuales
y Emocionales
- Depresión
- Ansiedad
SERT
Ansiedad y Depresión
847 hombres de una población total de 1300 estudiantes
neozelandeses (multicultural)
Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)
Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años
2 alelos largos (32%): NO depresión post stress
2 alelos cortos o
2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress
Caspi, Science, 03
SERT y…
Depresión
Ansiedad
Violencia
Suicidio
y…
Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más
predisposición a responder con miedo ante el alerta
Weinberger, APA, 04
SERT
MAO-A
Triptofano-hidroxilasa
Polimorfismo del 5-HT1B
COMT
BDNF
Polimorfismo del 5-HT2
NPY
Caspi, 03
Brunner, 95
Nielson, 98
Lappalainen, 98
Siever, 00
GCBP5
Domscha, 09
Domscha, 09
2010-2011
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without
PTSD.
Rachel Yehuda. APA 2010
Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC
with and withoutPTSD
Rachel Yehuda. APA 2010
Predisposición
genética
Eventos adversos
tempranos
EPIGENESIS
Fenotipo vulnerable
Vulnerabilidad al estrés ante
eventos vitales con producción de patología
Fenotipo = genotipo + ambiente
Genoma más ambioma
Lopez Mato, 02
Experiencias Tempranas
Meaney, Nature Neurosci,
00
-Son tiempos determinados en que un gen depende
para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental
- En humanos se corresponden con los de mayor cambios
neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses
a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y
adolescencia
Ornitz, 96
Experiencias traumáticas infantiles reales o
fantaseadas para las escuelas psicodinámicas
Los abusos o neglect en los tres primeros años de
vida (época de mielinización activa del SNC y de
maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o
huellas de alteración de por vida, que se
traducen en tendencia al estrés, al trastorno de
personalidad o a otros desordenes psiquiátricos
Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje
Estimula secreción de PRL
Posee ritmo diurno opuesto al cortisol
Liberado por estimulación de pezón
Liberado por caricias (mucosas, piel)
Liberado en respuesta a emociones positivas
MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS
Presented
as poster
Circadian Rhythms
International
Society of
Psychoneuro
endocrinology
ISPNE
Berlin 2011
Genética adecuada
Infancia enriquecida
Fenotipo resiliente
Capacidad de regulación PNIE
Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas
Neuroplasticidad y adaptación
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez
Lopez Mato, 04
Personalidad asertiva,
y autoregulada
Homeostasis y alostasis
adecuada
Creatividad
Autonomía
Apego
Interrelación
Lopez Mato, 05
1) Dimensión biológica, estado de los sistemas
y conductas basales (sueño, alimentación,
ejercicio, sexualidad)
2) Dimensión cognitiva (detección de
pensamientos automáticos, distorsiones
cognitivas, creencias irracionales, asertividad)
3) Dimensión psico-emocional- vincular
facilitaciones por experiencias tempranas que
dejan hipersensibilización de circuitos,
funcionamiento psíquico no saludable
(alexitimia, sobreadaptación, etc.)
mecanismos de afrontamiento no asertivos,
fallas en polos de necesidades de protección,
de autoestima, gemelar (relación con los
pares que han generado respuestas de estrés
que operan como facilitadores)
4) Dimensión socio-ecológica, detectando
factores de estrés físico-ambientales,
económicos, culturales.
5) Dimensión espiritual o trascendental,
detectando la ausencia de sentido de vida,
alteración de valores, falta de motivación
como factores de estrés
Base Cochrane con tratamientos
efectivos con SSRI y duales
(algunos con TC)
Misma efectividad y dosis que en
depresión mayor
Tiempo mínimo : 2 años
Duración: larga, crónica, eterna?
Buscar drogas de efectos secundarios
mínimos
Lograr adherencia
Actitud comprensiva y empática
Psicoterapia imprescindible
Modo de ser? o modo de estar?
Es una depresión mayor subsindromática
Es crónica
Puede tener reagudizaciones (DD)
Puede asentar en Desordenes de
personalidad no depresivos
Requiere diagnóstico temprano
Requiere tratamiento completo e
interdisciplinario
LA DISTIMIA
ES UN DEPRESIÓN ENDÓGENA
CRÓNICA Y SUBSINDROMÁTICA.
LA DISTIMIA NO ES
UNA NEUROSIS,
NI UN ESTADO RESIDUAL,
NI UNA CARACTEROPATÍA.
Temperamento depresivo
Distimia
Síntomas residuales depresivos
Depresión psicótica residual
Episodio crónico de depresión mayor
Depresión recurrente breve
Ciclador rápido predominantemente depresivo
Trastorno desadaptativo depresivo
Enfermedades comórbida con ánimo depresivo
Enfermedades física con ánimo depresivo
Akiskal