Transcript Patofisiologi Penyakit II Pertemuan 9

Oleh :
dr. Yekti Hartati Effendi
Program Ekstensi S1 GIZI MASYARAKAT 2008/2009
1
PARADIGMA (ALUR PIKIR)
 Biologi
molekuler
adalah
ilmu
yg
mempelajari organisme (makhluk hidup) pd
tingkat molekul.
 Setiap oganisme (tmsk manusia) terdiri dari
sel, dan sel terdiri dari sejumlah besar
molekul
 Shg struktur maupun fungsi yg ditunjukkan
oleh organisme adalah sesuatu yg hidup (a
living entity) ditentukan oleh molekul tsb.
2
DASAR MOLEKULER PENYAKIT
 Mrpk
kajian terbaru dlm ilmu kedokteran yg
mempelajari dasar molekuler berbagai
penyakit.
 The molecular basis of disease
 Pengertian penyakit (disease) dasarnya tjd
krn fungsi2 normal tubuh, dgn atau tanpa
perubahan struktur yg dpt dideteksi
 Paradigma biomolekuler  setiap penyakit
dgn berbagai gejala yg ditimbulkan olehnya
pd dasarnya tjd adanya perubahan dlm
molekul.
3
DEMAM (FEVER)
 Penyakit
infeksi
umumnya
disertai
peningkatan suhu tubuh
 Infeksi tjd adanya invasi adanya suatu
mikroorganisme merangsang sel2 tertentu
utk mensekresi 2 jenis molekul, yaitu :


Tumor nekrosis faktor alfa (TNF-)
Interlikuin 1 (IL-1)
 Kedua
molekul diketahui mjd penyebab
timbulnya demam.
 Dasar molekuler kenaikan suhu badan adlh
sekeresi berlebihan dari TNF- dan IL-1
4
PENGERTIAN OKSIDAN & RADIKAL BEBAS

Kedua jenis senyawa memiliki sifat2 yg mirip &
sering menghasilkan akibat yg sama walaupun
prosesnya berbeda
Contoh :
a. H2O2 (Hidrogen Peroksida)  oksidan
GSH + H2O2
GSSG + 2H2O
(glutation)
b. OH (Radikal hidroksil)  radikal bebas
GSH + OH
H2O + GS (radikal
glutation)
GS + GS
GSSG (Gugus sulfhidril
glutation)
5
PENGERTIAN ILMU KIMIA
OKSIDAN DAN RADIKAL BEBAS
Oksidan :
 Senyawa penerima elektron (electron acceptor)
 Senyawa yg dpt menarik alektron
 Contoh : Ion Ferri (Fe+++)
 Fe+++ + eFe++ (Ferro)
Radikal bebas :
 atom atau molekul (kumpulan atom) yg memiliki
elektron yg tak berpasangan (unpaired electron)
 Contoh : atom oksigen atau molekul air
6
SIFAT RADIKAL BEBAS
1.
2.
3.
Reaktifitas tinggi, krn cenderung menarik
elektron
Dpt mengubah suatu molekul mjd suatu
radikal
Radikal bebas adlh oksidan meskipun tdk
setiap oksidan adlh radikal bebas
7
SUMBER (ASAL) OKSIDAN
Dari tubuh sendiri, senyawa yg sebenarnya
berasal dari proses biologik normal (fisiologis)
namun, oleh suatu sebab tdpt dlm jml besar.
 Biasanya berasal dari oksigen, disebut
senyawa oksigen reaktif, cth : ion superoksid
(O2-)
 Berasal dr hidrogen peroksida (H2O2), yaitu
radikal hidroksil (OH)
2. Luar tubuh, misal : obat-obatan atau senyawa
pencemar (polutan)
3. Dari proses peradangan
4. Akibat radiasi
1.
8
AKIBAT OKSIDAN

Menimbulkan kerusakan sel
 Mjd penyebab / mendasari berbagai
keadaan patologis (kardiovaskuler, DM,
karsinogenesis, penyakit respiratorik)
 Gangguan sistem tanggap kebal
 Proses penuaan (aging)
9
PENGERTIAN HORMON
 Istilah
hormon artinya menggerakkan (to set
in motion)
 Adrenalin hormon pertama yg ditemukan
oleh Takamine (1901)
 Hormon adlh senyawa kimia di sekresi oleh
suatu sel (sel endokrin), langsung masuk ke
dlm aliran darah kemudian ditangkap oleh
sel lain (sel sasaran / target cells)
 Efek hormon : menimbulkan perubahan
tertentu pd sel sasaran
10
KELENJAR EKSOKRIN
 Kelenjar
eksokrin menyalurkan produknya
keluar tubuh melalui saluran khusus, contoh :



kelenjar ludah ke saluran pencernaan makanan
Kelenjar keringat ke permukaan kulit
Kelenjar air mata melalui saluran air mata
 Pd
keadaan patologik, hormon tertentu dpt
dihasilkan oleh sel yg biasanya tdk
mensekresi hormon. Sekresi tak wajar ini
disebut sekresi ektopik
11
MEKANISME KERJA HORMON
 Berdasarkan
sifat kelarutan, dibagi 2 :
 Larut dlm air  hidrofilik
 Tdk larut dlm air  hidrofobik
 Hormon hrs diangkut melalui aliran darah
 Sifat membran sel hanya dpt ditembus oleh
senyawa hidrofobik
 Hormon adlh sarana komunikasi antar sel
 Manusia adlh organisme multi sel
12
MOLEKUL SINYAL
 Hormon
adlh mrpk molekul sinyal yg mjd
sarana komunikasi sel
 Molekul sinyal disekresi oleh sel endokrin,
diangkut melalui aliran darah & ditangkap
oleh sel sasaran melalui reseptor yg khas
(khusus) utk sinyal tsb.
13
HORMON HIDROFOBIK
 Tdk
larut air
 Dpt menembus membran sel
 Menggunakan reseptor yg terletak di dlm
sitosol
 Mekanisme molekuler hormon berbeda :
hormon hidrofobik seragam, sedangkan
hormon hidrofilik tdk seragam
14
HORMON HIDROFILIK
 Larut
air
 Tdk dpt menembus membran
 Menggunakan reseptor yg terpapar pd
permukaan membran sel
 Pesan yg dibawa oleh hormon hidrofiik
dialihkan melalui molekul transduktor yg
sebagian terletak pd membran sel &
sebagian lain terletak di dlm sitosol
15
JENIS RESEPTOR TRANSMEMBRAN
Reseptor transmembran adlh reseptor yg
digunakan pd mekanisme molekuler
hormon hidrofilik, ada 3 jenis :
 Reseptor terkait protein G (singkatan dari
Guanosin binding protein).
 Reseptor katalitik
 Reseptor terkait enzim yg masing2 reseptor
menggunakan alur transduksi yg berbeda
16
MODULASI HORMON
 Aktivitas
hormon perlu di modulasi
(pengaturan/ pengendalian) agar tak tjd efek
yg berlebihan.
 Bila tak diperlukan aktivitas hormon akan
dihentikan melalui mekanisme feedback
inhibition.
 Amplifikasi sinyal diperlukan krn kadar
hormon ekstrasel umumnya sangat rendah
17
RESEPTOR TERIKAT PROTEIN-G
 Transduksi
sinyal melalui jenis reseptor
melibatkan 3 molekul terkait membran,
yaitu:



Molekul reseptor
Molekul protein-G (dpt mengikat GDP atau
GTP)
Molekul efektor  berupa suatu enzim, yaitu
adenilil siklase (Acy) atau fosfolipase C-
(PLC- )
18
MOLEKUL EFEKTOR (ENZIM)
 Adenilil
siklase (Acy) menghasilkan AMP
siklin, cyclic AMP melalui reaksi :
Acy
ATP
cAMP + PPi
 PLC- memecah fosfolipida khusus, yaitu
fosfatidilinositol
bifosfat
(PIP2),
menghasilkan inositol trifosfat (PIP3) dan
diasil gliserol (DAG) :
PIP2
PLC- 
PIP3 + DAG
19
TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT
PROTEIN-G
(1/4)
 Banyak
hormon menggunakan reseptor
terkait protein-G
 Sebagian menggunakan alur transduksi
melalui Acy (alur cAMP)
 Sebagian lain melalui alur PLC- (alur PI,
fosfatidilinositol)
 Protein-G terdiri dari 3 sub unit, yaitu , , 


Dlm bentuk tak aktif, sub unit- mengikat GDP
Dlm bentuk aktif, sub unit- mengikat GTP
20
TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT
(2/4)
PROTEIN-G
Tahapan transduksi sinyal
1. Bila reseptor mengikat ligan, reseptor akan
teraktifasi & akan mengikat protein-G
2. Setelah protein-G terikat, subunit  melepas
GDP dan mengikat GTP
3. Protein-G kemudian terlepas dari reseptor &
subunit  yang sekarang GTP selanjutnya
melepas subunit 
4. Subunit  berdifusi menjauhi subunit  &
mengikat pd efektor yg mengakibatkan aktivasi
efektor
21
TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT
(3/4)
PROTEIN-G
Tahapan transduksi sinyal
5. Subunit  memiliki aktifitas enzimatik sbg
GTP-ase shg GTP terikat diubah menjadi GDP
6. Begitu GTP diubah menjadi GDP, subunit 
(yg skrg mengikat GDP) terlepas dr efektor &
menghentikan aktifitasnya
7. Subunit  kemudian bergabung lagi dgn subunit
 & proses akan berulang kembali & trs akan
berulang selama reseptor msh mengikat ligan
22
TRANSDUKSI SINYAL TERKAIT
(4/4)
PROTEIN-G
Tahapan transduksi sinyal
Gambar 5. Transduksi sinyal reseptor terkait
protein-G (hlm 87)
23
Transduksi melalui Acy (alur cAMP)
Tahapan transduksi sinyal
1. Acy yg teraktifkan akan menghasilkan cAMP
 cAMP
akan bertindak sbg molekul sinyal intrasel
(second mesengger mnrt konsep Sutherland)
2. cAMP selanjutnya akan mengaktifasi enzim
PKA (protein kinase-A). Protein kinase adlh nm
umum enzim2 yg mengkatalisis fosfolirasi
protein mnrt reaksi:
protein + ATP  protein-P + ADP
3. PKA akan mengaktifasi berbagai macam protein
yg pd akhirnya akan menghasilkan efek
24
Transduksi melalui Acy (alur cAMP)
Tahapan transduksi sinyal
Gambar 6. Transduksi sinyal melalui Acy
(alur cAMP)(hlm 90)
25
Transduksi melalui alur PLC-
 Bila
efektor adlh PLC- mk menghasilkan
2 second messenger yaitu:
• IP3 yg memasuki sitosol
• DAG yg msh tetap pd membran sel
 Tahapan transduksi:
IP3:
1. IP3 stlh memasuki sitosol akan ditangkap
oleh reseptor IP3 yg terdapat pd retikulum
endoplasma
26
Transduksi melalui alur PLC-
2. Reseptor IP3 adlh reseptor terkait saluran yg
menyalurkan Ca++  Reseptor ini akan terbuka
bila mengikat ligannya & melepas Ca++ masuk ke
sitosol
3. Di sitosol, Ca++ akan mengikat suatu protein yg
disebut kalmodulin
4. Gab. Ca-kalmodulin (Ca-Cam) akan mengaktifkan
berbagai enzim, slh satunya adlh Ca-Cam-PK
(Calcium-Calmodulin Protein kinase)
5. Ca-Cam-PK selanjutnya mengaktifasi berbagai
protein yg akhirnya menghasilkan efek
27
Transduksi melalui alur PLC-
Tahapan transduksi sinyal
Gambar 7. Transduksi sinyal melalui alur
PLC- (hlm 91)
28
Transduksi melalui alur PLC-
DAG:
1.DAG
akan mengikat PKC (protein kinase C)
2.Pengikatan PKC pd DAG akan mengaktifasi PKC
3.PKC yg aktif akan mengaktifasi berbagai jenis
protein yg selanjutnya menghasilkan efek
Reseptor
terkait protein-G tdk hny digunakan oleh
hormon, tp jg senyawa lain spt neurotransmitter &
hormon2 parakrin
Ion Ca++ dpt dianggap sbg molekul sinyal intrasel
(second messenger) yg terlibat dlm berbagai proses
spt kontraksi otot, sekresi neurotransmitter & aktifasi
berbagai enzim.
29