angiotensine II

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Transcript angiotensine II

PHARMACOLOGIE
DU SYSTEME
RENINE-ANGIOTENSINE
Constituants du système rénine-angiotensine
angiotensinogène
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-His-Leu-Val-Ile-His-Sér-R
rénine
angiotensine I
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-His-Leu- COOH
(décapeptide)
enzyme de conversion
angiotensine II
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-COOH
(octapeptide)
aminopeptidase
angiotensine III
(heptapeptide)
H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-COOH
ANGIOTENSINOGENE


Alpha-2 globuline, glycoprotéine proche des
inhibiteurs des protéases (alpha-1 antitrypsine,
antithrombine III) synthétisée surtout par le
foie, également synthèse et sécrétion dans un
certain nombre de tissus (cerveau, rein, glandes
surrénales, vaisseaux, cœur) mais dans des
proportions beaucoup plus faibles ne dépassant
pas 1 à 5 % de la production hépatique.
Production nettement augmentée par les
estrogènes et les glucocorticoïdes qui
augmentent l’expression de son gène de
synthèse.
ANGIOTENSINOGENE (suite)


D’autres facteurs (augmentation des
hormones thyroïdiennes, syndrome
inflammatoire) ou augmentation du taux
plasmatique d’angiotensine II, sont susceptibles
d’augmenter la production d’angiotensinogène
par le foie.
Un traitement chronique par les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion entraîne également une
augmentation de la libération
d’angiotensinogène par le foie
Appareil juxta glomérulaire
La rénine est sécrétée dans l ’AJG
l ’appareil juxta glomérulaire
glomérule
Artériole
afférente
artériole
efferente
Macula densa
Tube distal
RENINE
Enzyme appartenant à la classe des protéases.


Les gènes de la rénine humaine ont été clonés et
les séquences des acides aminés de la rénine
parfaitement définies.
La synthèse de la forme inactive de la rénine
(prorénine) commence par la synthèse au niveau
des cellules myo-épithéliales de l’artériole
afférente de l’appareil juxtaglomulaire, d’un
précurseur : la «pré-prorénine». Ce précurseur
est ensuite transformé en «pro-rénine», laquelle
pourra


soit être libérée sous cette forme inactive dans la
circulation sanguine,
soit après maturation dans des granules intracellulaires,
être transformée en rénine qui sera à son tour libérée
dans la circulation.
Etapes de synthèse de la rénine dans la cellule
myo-épithéliale
Pré-prorénine
Appareil
de Golgi
Granules
Prorénine
(inactive)
Rénine
(active)
CELLULE
Membrane
cellulaire
Rénine
(active)
Prorénine
(inactive)
CIRCULATION
SANGUINE
La rénine circulante
Origine : rein
Binéphrectomie : Disparition quasi complète
de la rénine active
Mais il existe de nombreux systèmes
Rénine Angiotensine « locaux »
rein
endothélium vasculaire
glande surrénale
cerveau
gonades
RENINE (suite)


La rénine, sous sa forme mature active, est
essentiellement sécrétée au niveau du rein.
La rénine (active), va agir en tant
qu’enzyme protéolytique. Agit
spécifiquement sur l’angiotensinogène
qu’elle coupe au niveau de la leucine
pour la transformer en angiotensine I.
Régulation de la sécrétion de rénine
Pression dans
l ’art afférente
ANF
Débit de Na dans
la macula densa
b2 stimulation
nerf S
- Appareil juxta glomérulaire
Rénine
Angiotensinogène
AgI
Vasoconstriction
Pression artérielle
AgII
aldostérone
LEC
ENZYME DE CONVERSION
DE L’ANGIOTENSINE I


Enzyme ubiquitaire chez les
mammifères, capable d’hydrolyser les
2 derniers acides aminés de
l’extrémité carboxyle de peptides.
L’enzyme de conversion est capable
d’hydrolyser, en plus de
l’angiotensine I et de la
bradykinine, de nombreuses autres
substances, comme l’enképhaline, la
substance P, la LH-RH….
ENZYME DE CONVERSION
DE L’ANGIOTENSINE I (suite I)
A- Enzyme de conversion membranaire des
cellules endothéliales (en particulier vx
pulmonaires) et des cellules épithéliales


dans le cas des cellules endothéliales, le segment
extra-cellulaire qui porte les 2 sites actifs «flotte» dans
le courrant circulatoire. La concentration est d’autant
plus importante que l’organe est plus richement
vascularisé (poumons)
dans le cas des cellules épithéliales, le segment extracellulaire se trouve au niveau du pôle luminal de ces
cellules



tubule contourné proximal  peptides filtrés
du plexus choroïde  peptides tels que l’enképhaline
ou la substance P
lumière intestinale  peptides intestinaux…
ENZYME DE CONVERSION
DE L’ANGIOTENSINE I (suite II)
B- Forme testiculaire
C- Enzyme de conversion circulante : ne
comporte que les deux parties extramembranaires ; grande diffusion dans
l’organisme. Son taux plasmatique peut
être augmenté au cours de certaines
pathologies (sarcoïdose, silicose,
hyperthyroïdie) ou au cours de certains
traitements.
Effets d’une prise unique de ramipril à la dose de 10 ou 20 mg
chez quatre volontaires sains sur le système rénineangiotensine. Nussberger et coll.
ANGIOTENSINES



L’angiotensine I est un décapeptide dépourvu d’activité
pharmacologique intrinsèque. C’est la perte de 2 acides
aminés terminaux sous l’action de « l’enzyme de
conversion » qui permet la formation d’un octapeptide
actif (formé de 8 acides aminés) : l’angiotensine II.
Cette angiotensine II sera à son tour amputée d’un
acide aminé pour former un heptapeptide :
l’angiotensine III, sous l’action d’une amino-peptidase,
ou dégradée en fragment inactif par les
angiotensinases, ce qui explique la demi-vie brève de
l’angiotensine II (< 1 minute).
L’angiotensine III sera à son tour dégradée par des
amino-peptidases présentes dans le plasma et sur les
membranes des cellules endothéliales et musculaires
lisses.
L’ANGIOTENSINE II
Effets vasculaires
Puissant vasoconstricteur (40 fois plus puissant
que la noradrénaline à des doses équimolaires),
qui touche surtout les artérioles précapillaires.
mécanismes
directs (augmentation de la
concentration du calcium intra-cytosolique)
mécanismes
indirects médiés par le système
neurovégétatif
= augmentation du tonus sympathique elle-même
expliquée par 3 mécanismes :



Stimulation des récepteurs présynaptiques
Stimulation de la libération des catécholamines à
partir de la médullo-surrénale
Action facilitatrice des transmissions ganglionnaires
L’ANGIOTENSINE II
Effets vasculaires (suite)
A cette action vasoconstrictrice s’ajoute une action
possible sur la trophicité vasculaire.
L’association des facteurs mécaniques, la présence
d’angiotensine II jouent un rôle synergique sur
l’expression des proto oncongènes c-fos et c-myc et
sur la production de facteurs de croissance ainsi que
sur la phosphorylation des protéines de l’enveloppe
nucléaire permettant le déclenchement de la mitose
 stimulation de la synthèse protéïque ainsi qu’une
hypertrophie et une hyperplasie cellulaire qui peut
expliquer l’épaississement pariétal artériel constaté
dans certaines situations physiopathologiques.
L’ANGIOTENSINE II
Effets cardiaques
Les effets de l’angiotensine II au niveau cardiaque ont
une double origine :
Effets directs :
L’existence de récepteurs spécifiques à l’angiotensine II
au niveau des myocytes auriculaires et ventriculaires et
au niveau du tissu de conduction  effets inotropes et
chronotropes positifs ; action trophique.
L’angiotensine II a (comme les catécholamines) été
proposée comme facteur inducteur des réponses de
croissance du myocarde. Ces inductions passentspar le
biais d’une accumulation de gènes codants pour des
substances proto-oncogènes (telles que c-mys et c-fos) :
pourrait être à l’origine de l’hypertrophie cardiaque ;
celle-ci est également, et sans doute pour une grande
part, liée à des effets indirects d’ordre hémodynamique.
Cœur de hamster. À gauche chez le hamster normal. À droite chez le
hamster syrien cardiomyopathique. Le muscle cardiaque est dissocié
par de larges plages de fibrose cicatricielle.
L’ANGIOTENSINE II
Effets cardiaques (suite)
Effets indirects :
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion qui
ont un effet intrinsèque direct inotrope négatif,
ont pourtant globalement un effet bénéfique par
le biais de l’amélioration de la post-charge
(effets indirects liés à la vasodilatation …).
La surcharge entraînée par la vasoconstriction
provoque des phénomènes d’étirement 
stimulation de la synthèse protéique totale.
L’ANGIOTENSINE II
Effets rénaux
Les effets rénaux de l’angiotensine II sont directs et
indirects.
Effets directs :
Action vasoconstrictrice  diminution du flux sanguin
rénal.
La vasoconstriction s’exerce surtout au niveau de
l’artériole efférente  régulation du débit rénal et
maintien relatif de la filtration glomérulaire en cas de
baisse importante de la pression artérielle systémique.
Action directe sur la réabsorption de sodium au niveau
du tube contourné proximal par activation de
l’échangeur Na+/H+.
Effet inhibiteur direct de la sécrétion de rénine.
L’ANGIOTENSINE II
Effets rénaux (suite)
Effets indirects :
Par le biais de son action sur la pression
artérielle systémique ; le tonus sympathique,
la sécrétion d’aldostérone et le système
nerveux central.
ALDOSTERONE
Hormone minéralo-corticoïde synthétisée au niveau
du cortex surrénalien à partir du cholestérol.
Synthèse et sécrétion activées en particulier par
l’angiotensine II par le biais d’une action sur des
récepteurs spécifiques qui, par l’intermédiaire d’une
phospholipase C augmente le taux de calcium
intracytosolique, d’où une activation des enzymes
de synthèse calcium-dépendantes et facilitatrices de
la sécrétion.
Autres activateurs de la sécrétion d’aldostérone : la
kaliémie, l’ACTH et dans une moindre mesure la
natrémie, les catécholamines, les prostaglandines…
Régulation de la synthèse d ’aldostérone
ACTH
Hyperkaliémie
Agène
Rénine
C Surrénale
ANF
AgI
Enz Conv
Aldostérone
AgII
Réabs Na +
Sécrétion d ’H+
Alcalose métab.
Sécrétion de K+ H+
Volémie
Pression artérielle
Hypokaliémie
ROLE DE L’ALDOSTERONE
1- Action de l’aldostérone au niveau du rein :
 au niveau du tube contourné distal et de la
partie initiale du tube collecteur en augmentant
la réabsorption de sodium en échange avec les
ions potassium
 provoque également dans une moindre mesure,
une élimination accrue d’ions H+
 réabsorption liée à l’activation, d’une part d’un
canal sodique situé au pôle apical de la cellule et
d’autre part de la pompe Na+/K+ATPase située
au pôle latérobasal
ROLE DE L’ALDOSTERONE (suite)
activations liées à l’action de l’aldostérone sur un
récepteur spécifique intracytosolique qui va aller
déclencher au niveau du noyau cellulaire, le
système ARN messager à l’origine de la formation
de protéines responsables de l’activation des
canaux sodiques et secondairement de l’activité
Na+/Ka APTase
 présence au niveau des cellules du tube
contourné distal et du tube collecteur d’une
enzyme (11-bêta-hydroxylase)
2- Action au niveau cardiaque :
 production accrue de collagène
 hypertrophie myocardique

15
Pharmacologie des
inhibiteurs de l’enzyme de
conversion (IEC)
Promédicament Durée moyenne
effet PA
Lopril, Captolane
captopril
Rénilec
énalapril
Prinivil, Zestril
lisinopril
Coversyl
périndopril
Triatec
ramipril
Acuitel, Korec
quinapril
Cibacène, Briem
benazépril
Justor
cilazapril
Odrik
trandolapril
non
oui
non
oui
oui
oui
oui
oui
oui
6 – 12 h
18 – 30 h
18 – 30 h
24 h
30 h
24 – 48 h
24 h
24 - 48 h
24 h
Ki Constante de dissociation
Plus elle est basse, plus l’inhibiteur est puissant et
plus la dissociation du complexe EC – IEC est
lente.
captopril
1.7 x 10-9 M/I
énalaprilate 2.1 x 10-10
lisinopril
1 x 10-10
ramiprilate
7 x 10-11
cilazaprilate 5 x 10-11
En fait, problèmes méthodologiques pour
déterminer le Ki des IEC les plus puissants.
Puissance varible mais de ≠ d’efficacité
DEMI-VIE ET
DUREE DE L’INHIBITION
Détection possible selon technique analytique
d’une courbe de décroissance polyphasique
demi-vie d’accumulation correspondant à la
demi-vie au processus d’élimination
(phénomène linéaire)

demi-vie terminale (phénomène dosedépendant non linéaire) = fixation sur
l’enzyme de conversion

Inhibition of the intra-arterial diastolic pressor responses to exogenous
angiotensin I administration after incremental oral doses of captopril in
normal volunteers.
Antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine
EXISTENCE DE PLUSIEURS SOUS-TYPE
DE RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II
Les récepteurs de l’angiotensine II peuvent être
identifiés, par trois techniques différentes :
la mesure de l’activité (ici, la liaison de
l’hormone marquée)

la reconnaissance de l’antigène par un
anticorps spécifique

la détection de l’ARN messager codant pour la
protéine

Principaux effets à court et à long terme de l’angiotensine
II passant par le biais de récepteurs AT1.
effets à court terme
Vasoconstriction :
- directe (effet sur le muscle lisse vasculaire)
- indirecte (activation sympathique)
Rétention hydrosodée :
- réabsorption tubulaire du Na+
- sécrétion d’aldostérone
- vasoconstriction rénale
effets à long terme
(remodelage)
Sur le myocarde :
- hypertrophie des cardiomyocytes
- prolifération des fibroblastes
- synthèse de collagène
Sur les vaisseaux :
- augmentation de l’épaisseur de la paroi
- prolifération des cellules musculaires lisses
Effet de la stimulation AT1
Angiotensine II
Récepteurs AT1
Vasoconstriction directe
Activité sympathique
(centrale et périphérique)
Libération de catécholamines
(médullosurrénale)
Vasoconstriction
Réabsorption de Na+
Sécrétion d’aldostérone
Débit sanguin rénal
Volume sanguin
Pression artérielle
Prolifération des
cellules musculaires
lisses
Remodelage cardiaque
et vasculaire
EXISTENCE DE PLUSIEURS SOUS-TYPE DE
RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II (suite)
Le développement des antagonistes de
l’angiotensine II a démontré l’existence d’au moins
deux sous-types de récepteurs dont l’existence a
peu être été confirmée par la biologie moléculaire.
1- Le récepteur AT1 est associé à la quasi-totalité
des effets biologiques connus de l’angiotensine II,
et est reconnu par différents antagonistes dont le
chef de file et le losartan.
2- Le récepteur AT2 correspond à des récepteurs qui
comme les AT1 fixent la saralasine, mais ne sont
pas bloqués par le losartan. Des bloqueurs
spécifiques AT2 ont été mis au point (utilisés
uniquement comme outils en pharmacologie
expérimentale), pas d’application thérapeutique.
STRUCTURE ET FONCTIONNEMENT
DES RECEPTEURS AT1


Le récepteur AT1 a été cloné d’abord chez le rat
puis chez l’homme : c’est une protéine de 359
acides aminés dont la composition est très voisine
chez le rat, le bœuf et l’homme. Elle appartient à
la famille de récepteurs couplés à une protéine G
(c’est-à-dire liant le GTP) et possède 7 domaines
transmembranaires. L’extrémité N terminal et
extra-cellulaire et l’extrémité C terminale
intracytoplasmique.
3 types de seconds messagers :




Système des phosphoinositols
Adénylate cyclase (par intermédiaire d’une protéine Gi)
Canal calcique
+ phospholipase A2 ?
Proposed structure of the rat AT1 receptor and comparaison of
sequence identifies for the AT1a and AT1b receptor isoforms.
Voies de signalisation AT1 passant par la phospholipase C
ANTAGONISTES PEPTIDIQUES NON
SPECIFIQUES D’UN SOUS-TYPE
DE RECEPTEUR A L’ANGIOTENSINE
Octapeptides obtenus en substituant au résidu
aromatique terminale (Phe) un résidu alophalique.
Les 2 plus puissants :
Sar1-Ala8 Ang II = saralasine
Sar1-Ile8 Ang II
Usage thérapeutique limité
- pas de voie orale possible
- demi-vie biologique courte
- effets agonistes partiels faibles mais significatifs
La SARALASINE a été très utilisée pour étudier :
- in vitro les caractéristiques de la fixation aux
récepteurs AT
- in vivo comme antagoniste des effets de
l’angiotensine II
ETUDES IN VITRO AVEC LE
LOSARTAN
1- Etudes de fixation
sur
microsomes de cellules CS)
antagonisme
de 75-80 % par le losartan (même
à fortes doses) contre 100 % avec la saralasine :
les 20-25 % restants pour être bloqués par la
saralasine ou le PD 123 177
Ces constatations sont à l’origine du CONCEPT DE
DEUX SOUS-POPULATIONS DE RECEPTEURS A
L’ANGIOTENSINE (AT1 et AT2).
ETUDES IN VITRO AVEC LE
LOSARTAN (suite)
2- Etudes fonctionnelles
Le caractère fonctionnel de l’antagonisme par le
losartan des actions de l’angiotensine II a été prouvée
sur des préparations de cellules musculaires lisses
d’aorte de rat
antagonisme des mouvements de calcium
induits par l’angiotensine II
Inhibition des effets de l’angiotensine II dans des
différentes préparation d’organes isolés
iléon de cobaye
utérus de rat
aorte de lapin
= effets dose-dépendants sans action agoniste partielle



Idem rein isolé perfusé (antagonisme de l’augmentation
des résistances rénales induites par l’angiotensine II).
Il s’agit du blocage des récepteurs AT1
Rôle des récepteurs AT2
Peuvent s’exprimer en cas de blocage AT1
Modèle :
Animaux transgéniques hyperexprimant AT2 dans
le muscle lisse vasculaire
- perfusion d ’AgII, diminution de l ’effet presseur
de l ’AgII par rapport aux effets chez l ’animal nl
- si AT1 bloqué pharmacologiquement,
perfusion d ’AgII --> vasodilatation
effets via stimulation de Kallicréine/kinine,
bradykinine et NO
Aliskiren (seul inhibiteur de
rénine actuellement utilisé en
thérapeutique)
Indications thérapeutiques des IEC




HTA (pour tous les IEC)
Insuffisance cardiaque NYHA I – IV
par dysfonction systolique du VG
=diminution de la post-charge VG +
prévention du remodelage) études ayant
montré une réduction de la morbimortalité
Infarctus du myocarde dès les 24
premières h si situation hémodynamique
stable et post-infarctus
Pour certains IEC, néphropathie
débutante en cas d’HTA et/ou
diabète, protéinurie : ralentissement de
la progression de l’atteinte rénale
IEC et néphropathie diabétique




Stabilisation (moindre progression) de
l’insuffisance rénale
Amélioration de l’hémodynamique rénale
(moindre pression intraglomérulaire
source de détérioration de la mb basale et
de perte de néphrons fonctionnels)
Réduction du débit de protéinurie
Intérêt particulier dans l’HTA du
diabétique
IEC pharmacocinétique





Med bien résorbés (le plus svt sous forme
de pro méd lipophiles)
Soit directement actifs ex captopril, soit
hydrolse en mét actits pour la plupart des
autres qui sont des pro-médicaments
Demi-vie variable 3h pour le captopril
jusqu’à 24h pour le lisinopril
Éliminés par voie rénale (adaptation poso
chez l’IR
1 à 2 prises/j
IEC: Effets indésirables

Motivant l’arrêt du trt



toux sèche (5-20%) = due à l’accumulation
de bradykinine et substance P , survenant dans
la semaine à 6 mois après mise en route du trt
Angio-œdème = accumulation de bradykinine
œdème au niveau de la face, lèvres, paupières,
langue, voies aériennes sup (œdème de
Quincke pouvant mettre en jeu le pronostic
vital), épithélium intestinal = diarrhée,
muqueuses génitales +/- urticaire aiguë
Augmentation de la créatininémie > 30%
si hypovolémie efficace avant mise sous trt (ex
diurétiques, régime désodé
IEC: Effets indésirables

autres






hypoTA (orthostatique ou non) possible dès
la 1ière prise si stimulation préalable du SRA
IRA
Hyperkaliémie surtout si IR, diabète, prise de
K, diurétiques d’épargne potassique
Risque accru d’hypoglycémies chez le
diabétique sous insuline ou sulfamides
Tr cutanés
Tr du goût (dysgueusie, agueusie),
neutropénie surtout avec le captopril
IEC Interactions médicamenteuses





Autres anti-hypertenseurs
Diurétiques si trt préalable, risque d’hypoTA et d’ IRA
(hémodynamiques systémique et rénales devenues
dépendantes du SRA) mais associations recommandées
du fait de sa synergie anti-hypertensive
Sels de K et diurétiques d’épargne K
Risque de l’association au lithium adapter la dose
de lithium avec reforcement du suivi thérapeutique
(lithièmies)
AINS risque majoré d’IRA (surtout pt âgé et/ou
déshydraté) inh de la synthèse de Pg vasodilatatrices
sur art aff glo (+ inh vasoconstrion art eff glo -> baisse
de la pression ds les cap glo)
IEC Contre-indications





Sténose bilatérale des artères rénales ou
sur rein fonctionnel unique
Déplétion hydrosodée marquée
Angio-œdème sous IEC en ou autre
origine (héréditaire par déficit en c1
estérase)
Grossesse +++ passage placentaire:
olgoamnios,retard de croissance et mort
fœtale in utero, anurie néo-natale
allaitement
ARA II (sartans)

Indications


Surtout HTA (seuls ou dans le cadre de
combinaisons fixes surtout avec
hydrochlorothiazide, mais aussi avec
amlodipine, pfs tri-thérapies dans une seule
présentation =+amlodipine+HCT
Spécifiques
 Avec losartan, irbésartan ralentissement de la
progression de l’IR chez les diabétiques de
type2 avec protéinurie
 Avec candésartan et valsartan, IC avec
dysfonction systolique lorsque les IEC ne
peuvent pas être utilisés. Association possible
à un IEC (étude CHARM-ADDED)
ARA II (sartans)

Pharmacocinétique: bonne résorption

Contre-indications
digestive, métabolisme hépatique variable d’un
sartan à l’autre, élimination bilio-fécale,


Effets indésirables


Surtout sténose bilatérale des art rénales et
grossesse id IEC
Id IEC mais angio-oedèmes bcp plus rares, pas
de toux
Interactions id IEC dont diurétiques,
potassium, lithium, AINS
Aliskiren (Rasilez)





Action inh directe et sélective de la rénine
Biodisponibilité 2-3% diminuée si repas
riche en graisses
Demi-vie 40h, excrétion biliaire
(pharmacocinétique PgP dépendante), pas
d’ajustement si IR
Indication: HTA
Effet indésirables: fréquents=diarrhée pfs
sévère, angio-oedèmes, hyperK et autres
effets liés au blocage du SRA
Risques du double blocage du SRA


Blocage le plus complet proposé comme
souhaitable pour une plus gde efficacité pour
s’opposer aux effts délétères d’une activation excessive
de ce système
Donnés récentes (en particulier méta-analyse 2013)




Pas de bénéfice par rapport à une monothérapie
Mais surmortalité au moins en dehors de l’IC
Augmentation des complications + 66% d’hypoTA,
+55% d’hyperK, +41% d’IR
Risque plus particulièrement mis en avant avec
l’aliskiren (arrêt de l’étude ALTITUDE en raison de la
survenue d’événements CV et d’IR chez des
diabétiques en association avec un autre bloqueur du
SRA d’où une nouvelle C-I en 2012 pas d’aliskiren
avec un IEC ou un ARA II en ces de diabète type
1 ou 2 ou d’ins rénale (DFG<60ml/min)
Quel bloqueur du SRA privilégier?



Pas de données comparatives suffisantes
pour l’aliskiren
Les données de morbi-mortalité sont plus
en faveur des IEC, à privilégier dans
l’HTA, bénéfice en termes de mortalité
seulement pour les IEC dans une métaanalyse de 2012, confirmée par une
nouvelle méta-analyse de 2013
Réserver les ARA II si intolérance aux
IEC (toux)