Transcript Akute Hepatitis C - Universitätsklinikum Hamburg

Aktuelles zur akuten Hepatitis C- Epidemiologie und
Behandlungsstrategien
Fortbildung Infektiologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
6.November 2013
Patrick Ingiliz, Berlin
Interessenkonflikte
Boards, Consulting, Teaching, Travel:
Gilead, Janssen-Cilag, Roche, MSD, Abbvie, BMS, Boehringer-Ingelheim,
Okairos
Coinvestigator in klinischen Studien für:
Roche, Vertex, Janssen-Cilag, MSD, Gilead, BMS, Boehringer-Ingelheim,
ViiV, Abbvie
Wer bekommt überhaupt eine akute Hepatitis C?
Ägypten: Nicht ins Krankenhaus und nicht
ins Gefängnis gehen!
Kandeel et al. BMC Infectious Diseases 2012
Risikofaktoren HCV-Transmission weltweit
Medizinische Prozeduren/unsaubere Injektionen in Ägypten und Pakistan
sind unabhängige Faktoren von HCVJimenez, PlosOne, 2009
Weniger als 50% der Blutbänke in Sub-Sahara-Afrika werden für HBV/HCV
getestet
2-3 Millionen Menschen werden jedes Jahr durch unsaubere Infektionen
angesteckt WHO, 2009 Easterbrook, P Semin Liver Dis 2012
Courtesy: Maud Lemoine, London
Risikofaktoren für akute HCV Monoinfektion
 Größtes Risiko: i.v.-Drogengebraucher1
 Lebenszeitrisiko für HCV Übertragung in serodiskordanten
heterosexuellen Paaren <1%2
 Aber:
 In 22% aller AHC Fälle (n>250) der Hep-Net Akute HCV Studien
I-III war Sex mit HCV-positivem/r PartnerIn bzw. Promiskuität
wahrscheinlichstes Transmissionsrisiko3
1 Rantala Euro Surveill 2008
2 Vandelli Am J Gastroenterol 2004
3 Deterding Z Gastroenterol 2009
Mit freundlicher Genehmigung von: Christoph Boesecke, Bonn
Trends in Transmissionsrisiken
AHC Mono in U.S. 2001-2007
Daniels, MMWR 2009
Inzidenz Akute HCV in EuroSIDA
Interaction between transmission group and year p-value=0.044
Number of events in each risk group (MSM=95, IDU=16, OTH including hetero=39)
Rockstroh et al., EuroSIDA 2012
Meldungen akute HCV-Infektion nach Transmissionsweg,
Niederlande
40
35
nr of infections
30
25
20
15
10
5
0
2004
2005
2006
heterosexual
occupational accident
unknow n
Bron:El.Osiris
Nach M.Prins,
Op de Coul, Amsterdam (RVIM)
(aangiftecijfers)
2007
MSM
vertical
2008
2009
2010
IDU
other
2011
Ist Hepatitis C eine sexuell-übertragbare Erkrankung?
Danta m. et al., AIDS 2007
case-control, HIV+
Mehr Sexpartner
Hochrisikosex
Drogen intranasal
oder intranal
Urbanus et al., AIDS 2009
cross-sectional, HIV+/-
HIV
GHB
Fisting
IDU
 Fisting was strongly correlated with
the use of sex toys, group sex,
bleeding during sex, and GHB use
Schmidt A. et al., Plos One 2011
case-control, HIV+
Rektale Blutung
Fisting
NADs
HCV Prävalenz bei HIV+ und HIV- MSM
(Bi-annual cross-sectional survey/Amsterdam)
Urbanus et al., AALSD 2011
Sexuell übertragene HCV Cluster unabhängig von IVDU Strängen
Phylogenetische Analyse GT4 Infektionen
35 MSM mit akuter
HCV Genotyp 4 aus
Hamburg, Bonn, Köln,
Düsseldorf, Frankfurt, Berlin
German MSM (GE)
Dutch MSM (NL)
French MSM (FR)
English MSM (UK)
City codes MSM:
Be=Berlin, Bo=Bonn, Du=Dusseldorf, Ko=koln,
Pa=Paris, Lo=London, Bri=Brighton)
the Dutch are all from Amsterdam+ Rotterdam
PAT76 NL MSM
PAT79 NL MSM
PAT77 NL MSM
PAT118 NL MSM
Du26 GE MSM
Be5 GE MSM
PAT135 NL MSM
Be9 GE MSM
PAT75 NL MSM
Bo38 GE MSM
Be2 GE MSM
Bo40 GE MSM
PAT107 NL MSM
Be17 GE MSM
Du29 GE MSM
PAT133 NL MSM
PAT101 NL MSM
Du30 GE MSM
PAT132 NL MSM
PAT134 NL MSM
Du28 GE MSM
Ko31 GE MSM
Ko33 GE MSM
Bo36 GE MSM
75

Vergleich mit 61
Referenzsträngen und 50
MSM-Strängen aus NL,
FR und UK
MSM Stränge clustern
unabhängig von IVDU
Strängen
I.A2
Bo37 GE MSM
Ko32 GE MSM
Bo35 GE MSM
Pa8 FR MSM
PAT80 NL MSM
European IDU

I.A1
Unknown Risk
96
I.A3
D38 NL MSM
PAT68 NL MSM
PAT98 NL MSM
86
PAT96 NL MSM
PAT100 NL MSM
PAT104 NL MSM
Pa7 FR MSM
PAT62 NL MSM
PAT97 NL MSM
PAT106 NL MSM
PAT74 NL MSM
PAT99 NL MSM
PAT102 NL MSM
PAT103 NL MSM
Bo39 GE MSM
Pa4 FR MSM
Pa10 FR MSM
Pa3 FR MSM
Pa11 FR MSM
Pa5 FR MSM
Lo22 UK MSM
Lo103 UK MSM
71
PAT78 NL MSM
88
Pa6 FR MSM
Lo103 UK MSM
Lo101 UK MSM
PAT131 NL MSM
86
I.B2
I.C1
I.C2
PAT116 INNL MSM
PAT82 NL IDU
AY948187 UK NL IDU
AY948188 NL IDU
PAT129 NL IDU
PAT121 NL IDU
PAT67 NL IDU
PAT71 NL IDU
89
PAT72 NL IDU
PAT17 NL IDU
PAT89 NL IDU
DQ418786 NAF UNK
Vogel, Liver International 2010
I.B1
PAT93 NL IDU
AY131384 ES IDU
PAT15 NL IDU
PAT84 HUNL IDU
AY131351 AU IDU
PAT88 SUNL IDU
AY131414 IRNL IDU
II
Stetige Neuinfektionen bei HIV+ MSM
number of cases
Ambulantes Berliner Zentrum, ~1500 HIV+, 221 Fälle akuter HCV seit 2002
bis 10/2013
6 Fälle bei HIV-, 4 female, 25 Reinfektionen
Eigene Daten, MIB
Ein Berliner Fall...
•
Rolf, 42 Jahre, Krankenpfleger
•
gesund, codeinabhängig, übergewichtig, homosexuell
•
2011: Codeinentzug, in diesem Rahmen deutlicher Gewichtsverlust
•
1/2012: lernt übers Internet jemanden kennen, der ihn auf einen
„Slam“ einlädt
•
begibt sich auf 4-tägige Sexparty mit multiplen Chrystal-Injektionen
und Sexpartnern
•
2/2012 ED HIV, 7/2012 ED HCV
Infektionsmodus HIV = Infektionsmodus HCV?
„Haben Sie jemals im Partysetting Injektionen an sich
vorgenommen/vornehmen lassen?“
IVDUSM?
n = 148 HIV+ MSM, alle MSM als HIV-Infektionsrisiko
Eigene Daten, MIB
Wie wird eine akute Hepatitis C
diagnostiziert?
The European AIDS Treatment Network:
Hepatitis C Infection Consensus Panel
Acute
(1) Positives anti-HCV Immunoglobulin G (IgG) mit oder ohne positive HCVRNA und dokumentierte negative anti-HCV IgG in den letzten 12
Monaten
(2) Positive HCV-RNA und dokumentierte negative HCV-RNA und negative
anti-HCV IgG in den letzten 12 Monaten
Alternativ:
Positive HCV-RNA und:
(a) Akuter ALT-Anstieg über 10-fach des oberen Normbereiches (ULN)
(b) Akuter ALT-Anstieg über 5-fach ULN, mit dokumentierter normaler ALT in
den letzten 12 Monaten.
(c) Bei Patienten mit zuvor bereits erhöhter ALT: akuter Anstieg über 3.5fach der vorherigen ALT ist akzeptabel
NEAT, AIDS 2011
Warum ist es überhaupt interessant eine
akute Hepatitis C zu diagnostizieren?
Spontane Ausheilung und Ansprechraten
Spontaneous Clearance assoziiert mit:
•HCV Abfall1
•hohe ALT, hohes Bilirubin1
Spontanclearance, %
•Hohe CD4 Zellzahl (>650/ul)1
1.Thomson et al. Gut 2011, 2.Neukam et al., HIV Med 2011,
3.Clausen et al., J Viral Hep 2011, 4.Grebely, Hepatology 2013,
5.Nevot M et al., CROI 2013 #695, 6.Kokordelis et al., Hepatology 2013
•Weibliches Geschlecht
•HBsAg
•IL28B polymorphism2,3, IP-10?4
•geringe virale Diversität1,5,
T Zell Response,, NK ZellAktivität6, etc.)
Self-limited course of acute hepatitis C is asociated with effective NK cellmediated inhibition of HCV replication
% CD107a(+) NK cells
100
75
n.s.
P=0.03
CD56Dim
CD56Bright
75
50
25
0
CD56(+)
50
25
r=-0.66
P=0.0003
20
10
0
25
50
75
% Inhibition LU
Kokordelis et al., Hepatology 2013
20
10
100
30
15
0
0
0
r=-0.6
P=0.001
45
%CD107a(+)
CD56Bright NK cells
0
r=-0.53
P=0.007
30
%CD107a(+)
CD56Dim NK cells
30
%CD107a(+)
CD56(+) NK cells
% inhibition of HCV replication
n.s.
100
P=0.002
0
25
50
75
% Inhibition LU
100
0
25
50
75
% Inhibition LU
100
Self-limited course of acute hepatitis C is asociated with
strong NK cell IFN-g secretion
Chronic hepatitis C
Acute hepatitis C
100
Spontaneous IFN-g secretion
IL12/IL15-induced IFN-g secretion
**
P=0.01
P=0.03
P=0.03
100
75
50
25
5.0
2.5
0.0
0
Krämer and Körner et al. Hepatology 2012
Kokordelis et al., Hepatology 2013
% IFN-g(+) NK cells
7.5
% IFN-g(+) NK cells
% NK cell-mediated
Inhibition of HCV replication
**
CD56(+)
CD56Dim
CD56Bright
n.s.
n.s.
P=0.04
75
50
25
0
CD56(+)
CD56Dim
CD56Bright
SVR, %
Ansprechraten Peg+/- Ribavirin
Núñez M, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007
Boesecke et al., CROI 2011, Jaeckel et al., NEJM 2001
Wann und wie lange muss behandelt
werden?
Monitoring und Therapieeinleitung
Initiale Vorstellung
akute HCV
Woche 4
Abfall HCV-RNA
< 2 log10
Behandlung
BII
Behandlung
AII
 2 log10
positiv
Woche 12
HCV-RNA
negativ
Warten: weitere Kontrollen
bis Woche 48
NEAT, AIDS 2011
AIII
Therapiedauer
Boesecke, Curr Opin HIV AIDS, 2011
Wirksamkeit der Triple-Therapie bei therapienaiven HIV-HCV
chronisch-koinfinfizierten Genotyp 1-Patienten
Boceprevir
%
Sulkowski M, Lancet Inf Dis 2013;
Sulkowski M, Ann Int Med 2013
Telaprevir
Inteferonfreie Therapie mit Sofosbuvir + RBV bei HIV-HCV
chronisch-koinfizierten Patienten
Sulkowski M., AASLD 2013
Telaprevir-Peg-Riba bei akuter HCV
Fierer D et al., AASLD 2013
Telaprevir-Peg-Riba bei akuter HCV
Fierer D et al., AASLD 2013
Laufende bzw. geplante HCV-Studien bei Koinfizierten
(chronisch)
Boceprevir ACTG Study (RVR guided therapy)
Vertex 115 (Telaprevir RVR guided therapy)
Vertex Study for Telaprevir in cirrhotics with HIV/HCV coinfection
Simeprevir + PegIFN/RBV (RVR guided therapy)
Faldaprevir + PegIFN/RBV (ETS guided)
Daclatasvir + PegIFN/RBV (RVR guided therapy)
Daclatasvir + Interferon-Lambda/RBV
Interferon-free:
PHOTON 2 Study: GT1/4-HIV-HCV coinfected naïve und GT- 2/3 naïve and treated patients
with sofosbuvir + RBV 12-24 weeks
Abbott ABT-450/r ABT-267, ABT-333 in genotype-1 naive patients, 12 weeks
Klaus
 35 Jahre alt, männlich
 HIV-Infektion CDC B3 (ED 2002, MSM)
 Z.n. Lues II 3x
 rez. STD‘s (5xGO, 2x Chlamydien…..)
Chronisch Hepatitis C, Genotyp 1a, IL28B C/T, ED 10/2004 (HCV-Ak
neg., HCV-PCR pos., ALT 50iU/ml)
 FibroScan® vom 19.08.11: 26,3 KPa = vereinbar mit einer
fortgeschrittenen Lebererkrankung (F4-Fibrose/Zirrhose)
ÖGD: keine Varizen
Leberbiopsie: 03.11.11: kleinknotige Leberzirrhose mit
Entzündungsaktivität und leichtgradiger Steatose
minimaler
Multiple HCV-Vortherapien
Vorgeschichte HCV:
 Ersttherapie 2004 akute HCV: Peg-2a +RBV(800mg)
 EOT Woche 36, Relapse oder Reinfektion 4 Wo später
 Zweite Therapie 2005: Peg-2b +RBV(1.000mg)
 Abbruch Woche 24, Null Responder (Reduktion <2log)
 Dritte Therapie 2008: Peg-2a +RBV(1.200mg)
 Abbruch Woche 12, Null Responder (Reduktion <2log)
 11/2011: Genotyp 1a, F4-Fibrose
 HCV-VL: 3.18.000 IU/ml, TA 1,5 fach der Norm
Simeprevir – Peg/Riba über 48 Wochen
 Verlauf:
 Baseline
 Tag 3:
 Tag 7:
 Tag 14:
 Tag 28:
 Woche 12:
 Woche 24:
 Woche 48:
 Woche 60:
 Woche 72:
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
HCV VL
 TA normal , Genotyp 1a
 Phylogenetik: Reinfektion
3.180.000 IU/ml
12.200 IU/ml
914 IU/ml
<25 IU/ml, TD
<25IU/ml, TD
TND
TND
TND
TND
14.500.000 IU/ml
Schützt die Ausheilung vor einer erneuten
Infektion?
Was können wir vom Schimpansen lernen?
Intergenotypische Immunität ist möglich
Sterilisierende Immunität ist möglich
Lanford et al, Journal of Virology 2004, 1575–1581
Infektion = Schutz
Prospektiv: 22 IDU mit Spontanclearance wurden monatlich
getestet
11 mit Reinfektion (50%)
Reclearance 83%!!
Osburn et al, Gastroenterology 2010;138:315–324
HCV Reinfektion in HIV+MSM
6000 HIV+
402 Fälle akuter HCV
seit 2001
aus Behandlungszentren in
Berlin, Hamburg, Bonn und
Frankfurt
100 (25%) unbehandelt oder Therapieversagen
302 geheilt = Risiko
für Reinfektion
48 Fälle mit
mindestens einer
Reinfektion
Ingiliz et al., HIV Med, under review
48 (16%) mit Reinfektion
16% der HIV+ MSM bekommen nach HCV-Heilung eine
Reinfektion
48 HIV+ MSM mit akuter HCV infection
Episode 1
5 SC
43 SVR
Episode 2
3 SC
2 SVR
Episode 3
1 SC
1 SVR
Episode 4
1 SC
6 SC
28 SVR
1 SVR
SC= Spontanclearance, SVR=sustained virological response, C=Chronification
Episode 1 (n=48)
3
17%
4
24%
1
7%
ND or
other
2%
1a
39%
1b
11%
Ingiliz et al., HIV Med, under review
Episode 2 (n=48)
4
32%
3
9%
1
8%
1a
40%
1b
11%
8C
6C
Reinfektionen bei HIV+ MSM, europäische Kohorte
Zeit zwischen Episoden, Genotyp-Verteilung
646 HIV-positive MSM mit akuter HCV-Infektion und SVR oder
Spontanclearance.
162 weeks
(102-234)
Genotype-Switch: 45%
GT, genotype; numbers in arrows show median time in weeks (IQR) between diagnosis of precedent and
subsequent infection
Ingiliz et al., EACS 2013
Reinfektionen bei HIV+ MSM, europäische Kohorte
Zeit zwischen Episoden, Genotyp-Verteilung
52 weeks
(17-73)
122 weeks
(86-194)
Genotype-Switch: 50%
Genotype-Switch: 67%
GT, genotype; numbers in arrows show median time in weeks (IQR) between diagnosis of precedent and
subsequent infection
Ingiliz et al., EACS 2013
Outcome pro HCV-Episode
% outcome
18.5%
16.8%
87.6%
45.1%
All treated patients were treated with pegylated interferon and ribavirin, except for two patients: one received Telaprevir +
pegylated interferon + ribavirin (reinfection 36 weeks after end of treatment), one received Simeprevir + pegylated
interferon + ribavirin (reinfection 24 weeks after end of treatment).
Michael, 42 Jahre
 2010: Erstkontakt
 aus Leipzig, gelernter Konditor, hatte eigenes Café, 1 Tochter „aus
früherem Leben“
 2003: Umzug nach Berlin
 MSM, arbeitet als Barkeeper in schwulen Szenebars
 2005: ED HIV-HCV-Koinfektion
 sonst keine Vorerkrankungen, Alkohol mäßig
Michael, Reinfektion
 2005: 24 Wochen pegyliertes Interferon/Ribavirin  SVR
 2007 erneute HCV-Infektion, Genotyp 1a
 Zweimalig Therapieversuch mit pegyliertem Interferon und Ribavirin in
zwei anderen Schwerpunktpraxen  Nonresponse
5/2010: Stationäre Aufnahme wegen schwerem Ikterus
 Schwerster Ikterus
 Seit ca. 4 Wochen Abgeschlagenheit, Pruritus, Stuhl entfärbt, dunkler Urin,
leichte Schmerzen im rechten Oberbauch, kein Fieber
 Med.: AZT/3TC/ATV300/r, Omeprazol (Gastritiden)
 CD4 315/ul (15%), VL <50 Kopien/ml
 Kein Alkohol, keine Drogen
 Z.n. HAV, HBV
 Z.n. Lues
5/2010: Stationäre Aufnahme wegen schwerem Ikterus
 Ikterus bei erhaltener hepatozellulärer
Funktion
 Kein Anhalt für hereditäre oder
autoimmune Hepatopathie
 Nach RS mit Hausarzt:
 in der Vergangenheit auffällig hohe
Bilirubinwerte (jedoch indirekt),
spätestens im April bereits Bilirubin
bei 17mg/dl
L (G/l)
7.6
Hb (g/dl)
14.4
Thr (G/l)
200
Q (%)
102
Krea (mg/dl)
0.8
AST (U/l)
198
ALT (U/l)
141
GGT (U/l)
211
AP (U/l)
231
Bili (mg/dl)
37.49
Bili dir (mg/dl)
27.79
Albumin (g/l)
35
AFP ng/ml
16.9
CA 19-9 (U/ml)
554
CRP (mg/l)
20.6
Keine Cholestase, keine Läsion
 CT Abdomen: Leber unauffällig, Hämangiom linker LL, Gallenwege unauffällig,
keine Cholestase. Cholecystitis, keine Konkremente
 Leberbiopsie (2x12mm, 3x5mm):
Portale Strukturen mässig dicht leukozytär infiltriert...Unscharfe Abgrenzung
portaler Strukturen zu dem Restparenchym, dabei mottenfrassähnliche Einzelzellausfälle in allen portalen Strukturen...Zentrolobulär einzelne Hepatozyten
mit Gallethromben...
Beurteilung: massiver fortschreitender Parenchymschaden, Nekrosen
der Zone 1 mit Bildung porto-portaler Septen, Gallengangsproliferate,
geringe Steatose und Cholestase, hohe Entzündunsgaktivität.
3/2011: Diagnose Leberzirrhose
 MRT/MRCP: Leberzirrhose,
Splenomegalie, kein Aszites,
Hämangiom li LL. Gallenwege nicht
erweitert. Gallenblase unauffällig.
  Leberzirrhose CHILD B7
L (G/l)
7.6
Hb (g/dl)
13
Thr (G/l)
104
Q (%)
79
Krea (mg/dl)
0.8
AST (U/l)
145
ALT (U/l)
87
GGT (U/l)
289
AP (U/l)
166
Bili (mg/dl)
2.36
Bili dir (mg/dl)
1.77
Albumin (g/l)
31
 8/2011: erstmalig Diagnose von Ösophagusvarizen und Aszites
Telaprevir, Boceprevir und die Kontraindikationen
 Herbst 2011: Zulassung der HCV-Proteaseinhibitoren
 12/2011: Vorstellung des Patienten
mit der Frage nach Retherapie
 Erneut Ausschluß begleitender
Hepatopathie
 Entscheidung gegen Retherapie
 CHILD B8, MELD 18
 Fibroscan 75 kPA (0.0, 100%)
L (G/l)
7.9
Hb (g/dl)
13.1
Thr (G/l)
98
Q (%)
50
Krea (mg/dl)
1.1
AST (U/l)
254
ALT (U/l)
148
GGT (U/l)
73
AP (U/l)
271
Bili (mg/dl)
3.53
Albumin (g/l)
AFP ng/ml
 Zunächst Listung oLTX
 Umstellung ART: TVD, RAL
HCV-PCR (iU/ml)
28
61.1
5.3mio
HCV-Genotyp
1a
IL28B
C/C
 Mai 2013: oLTX Uni Leipzig (MELD 40)  Tod 14 Tage nach LTX
Die HIV-Infektion und die Leber: nicht nur ein HCV-Problem
Insulin resistance
Alcohol
Illicit
drugs
HIV
GT1, 4
STAT1
HCV
GT3
Fibrosis
 PPARg
HIV
ART
1.ECHAM-Kohorte
Steatosis
Steatosis
2.Fast
Fibroser-Kohorte
Drug
NASH
Lactic acidosis
SREBP1
toxicity
IRIS
HIV
AR
T
Ingiliz P, Lemoine M, Benhamou Y, 2011
AR
T
Lipodystrophy/dyslipidemi
a/
insulin resistance/Metabolic
syndrome
Wie wird die HCV-Landschaft 2016 aussehen?
•
Genotyp 1:
Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir, Faldaprevir, Deleobuvir,
Daclatasvir,
Asunaprevir, Sofosbuvir/Ledipasvir, ABT-450/r + ABT-267 +
ABT-333
•
Genotyp 2 und 3:
Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir (2), Daclatasvir, ABT-450/r +
ABT-267
•
Genotyp 4:
Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir, Daclatasvir
•
Genotyp 5 und 6:
Sofosbuvir/Ledipasvir, Simeprevir
•
Die Herausforderung in der Zukunft wird auch darin liegen, Risikogruppen und
–verhalten zu identifizieren und gezielt zu erreichen
•
Mit der Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen sollten mehr Menschen getestet
und behandelt werden
•
Reinfektionen sind häufig in bestimmten Risikokollektiven
•
Es wird für jeden und jede eine Option auf Heilung geben
•
Fast Fibroser müssen identifiziert (Fibrosemessung!) und gemonitort werden
Danke fürs Zuhören!
Acknowledgements:
Christoph Boesecke, Jakob Nattermann, Jürgen Rockstroh (Uni Bonn)
Andreas Carganico, Stephan Dupke, Axel Baumgarten, Ivanka Krznaric,
Martin Obermeier, Robert Ehret, Hauke Walter, Andreas Wienbreyer,
Daniela Behrendt (MIB Berlin)