Transcript Metabolismo de lipidos 2014

Metabolismo de lípidos
Los lípidos como fuente de energía
Los lípidos encierran mucha más
energía en un dado volumen
Ac. Grasos: 9 kcal./mol
Mayor densidad de energía
H de C: 4 kcal/mol
En una persona de 70 kg:
-100.000 kcal. como lípidos
(TAG)
- 25.000 kcal. en proteínas
- 600 kcal. en glucógeno
- 40 kcal. Como Glc
Glucógeno muscular
0.15 kg (0.4%)
Glucógeno hepático
0.08 kg (0.2%)
Esa persona tiene esas
100.000 kcal. en 11 kg de
TAG.
Si fuera glucógeno
necesitaría 55 kg para
alcanzar esa cantidad.
Lípidos
15 kg (85%)
Proteínas
6 kg (14.5%)
Degradación de TAG y AG:
señalización, movilización y activación
Tejido adiposo.
Tejido conectivo blando que:
- Almacena lípidos
- sirve como amortiguador y
aislante
- Posee numerosas funciones
de regulación del
metabolismo en general:
metab. de los lípidos,
homeostasis de la glucosa, la
inflamación, la angiogénesis,
la hemostasia (regulación de
la coagulación de la sangre),
y la presión arterial
Células adiposas
Señalización
Los TAG son movilizados en respuesta a una baja [Glc] en sangre (glucemia).
En esas condiciones:
Se promueve el uso
- Baja la insulina
de ác. grasos y
- Sube el glucagón
proteínas como
- Sube la adrenalina
fuente de energía
Receptor ß2-adrenérgico
Lado extracelular
Carbohidrato
Carbohidrato
Sitio de unión de H
Sitio de
fosforilación
Citoplasma
Sitio de
fosforilación
Dominio de
unión
a protG
Dominio
de
unión
a protG
1. El receptor
une la hormona
3. La prot. blanco se
une a GTP-Gas
Adenilato ciclasa
2. La prot G cambia su GDP por
GTP y se disocia de ß y g
4. Se hidroliza el GTP y
la GTP-Gas se disocia
5. Gas se reasocia con
la SU ß y g y el
receptor
Activación de la PKA: rol del
AMPc
Teofilina Θ
Cafeína Θ
teofilina
cafeína
guanina
adenina
La amplificación de la señal es de
varios órdenes de magnitud
Adrenalina
Amplificación
10-10 M
Adenilato
ciclasa
Amplificación
cAMP 10-6 M
Kinasa
Amplificación
Enzima
activada
Amplificación
Producto
La albúmina sérica transporta los
AG a su lugar de utilización
AS:
-66 kDa
- pI4,9
- 50% de las
prot. séricas
La degradación de
AG es un proceso
mitocondrial
AG cad. larga - Alb
Prot. de unión
a AG
Membrana
plasmática
AcilCoA
Carnitina
1. Transporte a través
de la membrana por
FABP.
2. Activación de los
AG.
3. Transporte a la
matriz mitocondrial.
4. ß-oxidacíon
5. Producción de
cuerpos cetónicos o
respiración del
AcCoA
CoASH
AcilCarnitina
Membrana
mitocondrial
interna
CoASH
Carnitina
AcilCoA
ß-oxidación
AcetilCoA
Cuerpos cetónicos
(hígado)
Membrana
mitocondrial
externa
CK
La activación de los AG
consume energía
Adenina
Ác. graso + CoASH  acilCoA + AMP + PPi
PPi  2 Pi
Adenina
Los AG de
cadena larga
necesitan de
un transporte
específico
Citosol
AG
AcilCoA
AcilCoA
Sintetasa
CAT I
AcilCoA
MM
interna
AcilCarnitina
Carnitina
Carn.acilcarn.
translocas
a
Matriz
CAT II
MM
externa
AcilCarnitina
Carnitina
AcilCoA
ß-oxidación
Carnitina
Acilcarnitina
AcilCoA
La ß oxidación
remueve
unidades de 2
C de los AG
AcilCoA
DH
trans D2 enoilCoA
oxidación
EnoilCoA
hidratasa
L-ß
hidroxiacilCoA
ßOHAcilCoA
DH
ß cetoacilCoA
ß-cetotiolasa
La oxidación de los AG genera gran cantidad de ATP y agua
PalmitoilCoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O 
8 AcCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+
7 FADH2 + 3.5 O2  7 FAD + 7 H2O
14 ATP
7 NADH + 7 H+ + 3.5 O2  7 NAD+ + 7 H2O
21 ATP
8 AcCoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP 
8 CoA + 96 ATP + 104 H2O + 16 CO2
PalmitoilCoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP 
CoA + 131 ATP + 146 H2O + 16 CO2
Menos 2 ATP de la activación: 129 ATP
Se conserva el 80 % de la energía
La oxidación de los AG
permite a algunos animales
sobrevivir por períodos largos
sin agua
Los AG insaturados requieren de pasos
adicionales durante la ß oxidación
LinoleilCoA (cis D9, cis D12)
ß oxidación
(3 rondas)
3 acetilCoA
2,4-dienoil CoA
reductasa
cis D3, cis D6
trans D3
ßenoilCoA
oxidación
(3 rondas)
isomerasa
1 ronda de ß
oxidación y
primer paso de
la segunda
enoil CoA
isomerasa
trans D2, cis D6
trans D2
1 acetilCoA
ß oxidación
(4 rondas)
trans D2, cis D4
5 acetilCoA
Los AG de cadena impar rinden acetilCoA y
propionilCoA
PropionilCoA
AcetilCoA
El propionilCoA se transforma en succinilCoA
D-metilmalonilCoA
MMCoA
epimerasa
PropionilCoA
PropionilCoA
carboxilasa
Biotina
L-metilmalonilCoA
MMCoA
mutasa
D-metilmalonilCoA
Coenzima B12
SuccinilCoA
Vitamina B12
Biotina
5´-deoxiadenosil, Me, OH, CN
Regulación
- Movilización: hormonal
- Transporte a la mitocondria: CAT I
inhibida por malonilCoA
- Niveles de NADH y FADH2
- Suministro de CoASH
Síntesis de cuerpos
cetónicos
tiolasa
Aceto
acetilCoA
HMGCoA
sintasa
HMGCoA
liasa
ß-OH butirato
DH
AcetilCoA
Aceto
acetato
Hidroximetil
glutarilCoA
ß-OH butirato
Acetona
Degradación de cuerpos
cetónicos
ß-OH butirato
ß-OH butirato
DH
acetoacetato
SuccinilCoA:
acetoacetato CoA
transferasa
succinil
succinato
acetoacetilCoA
tiolasa
Síntesis de AG
Los AG son sintetizados alargando la cadena en 2 C por ronda.
El dador es el AcCoA y el C se incorpora como malonil CoA
AcCoA + ATP + HCO3-  malonilCoA + ADP + Pi + H+
La AcCoA carboxilasa es un gran complejo.
En E. coli es un complejo multuSU que contiene a la BCP (2 SU 22.5
kDa), biotina Casa (2SU 51 kDa c.u.) y TCasa (2 SU 30 kDa)
En mamíferos: 2 SU de 230-290 kDa. En mamíferos hay aACC (t. ediposo)
y ßACC (en sitios que oxidan pero no sintetizan AG).
Síntesis de AG
brazo
de
biotina
Lys
BCP
Transcarboxilasa
Biotina
carboxilasa
BCP
MalonilCoA
BCP
La AG sintasa, un complejo
de 7 actividades
En bacterias y cloroplastos: 7 polipéptidos diferentes
En levaduras y hongos: 2 polipéptidos
En mamíferos: 1 polipéptido
La AG sintasa es un
dímero en mamíferos
AG sintasa de hongos
AG sintasa de mamíferos
Los sustratos, malonil CoA y acetil CoA,
se unen covalentemente al complejo a
través de un grupo -SH
AcetilCoA
Acetil-S-ACP
Proteína transportadora de acilos
grupo fosfopantoteína
KS
KS
MAT (1a)
KS
MAT (2a)
CO2 ATP ADP + Pi
MAT (1b)
NADP
NADPH + H+
3
KS (2b)
CO2
4
MAT (1b)
NADPH + H+
5
NADP+
MAT (2a)
Reacciones 3 a 5, 7 veces
Actividades:
1a. Transferencia de 1 acetilo desde AcCoA al
ACP
malonil/AcCoA ACP transacetilasa (MAT)
2a. Carga de ß cetoacil ACP sintasa (KS o ez.
condensadora)
1b. Formación de malonil ACP (MAT)
2b. Acoplamiento del acetilo al Cß del
malonilACP (de la misma o de otra SU)(KS)
3, 4 y 5. Reducción, deshidratación y reducción
del cetoacilACP para formar butirilACP.
2a a 5. 7 veces hasta tener palmitoilCoA
6. Hidrólisis del tioéster para generar
palmitato.
Origen del AcCoA citosólico
Regulación
HdeC
dietario
Glucemia
alta
Glucemia
baja
AcilCoA
 Glucagon
Insulina
CAT I
Fosfatasa 2A
Glucosa
Inactiva
AcetilCoA
Glucólisis,
Complejo
PDC
AcilCarnitina
PKA – AMPK*
Carnitina
AcilCoA
AcilCarnitina
MalonilCoA
ß-oxidación
Varios
pasos
AG
Síntesis
de AG
Degradación
de AG
Mitocondria
*La fosforilación es dependiente de la protein kinasa dependiente de
AMP. El rol de la PKA es probablemente fosforilar e inactivar a la PP2A
Citrato
Citrato
liasa
AcetilCoA
ACC
Glucagon, adrenalina
MalonilCoA
PalmitoilCoA
Síntesis de
colesterol
plantas
animales
hongos
Miconazol,
econazol
Quilomicrón
AcetilCoA
ßOH metilglutarilCoA
Insulina
OH metilglutaril
reductasa
Glucagon
Mevalonato
Ésteres
de
colesterol
Estimula proteólisis
de HMGCoA reductasa
Colesterol
Endocitosis
mediada por
receptor
LDL-colesterol
TCACNCCAC
Síntesis de
tromboxanos y
leucotrienos
Fosfolípido de membrana que contiene araquidonato
Fosfolipasa A2
Lisofosfolípido
Araquidonato
Actividad
ciclooxigenasa
de COX
Aspirina,
ibuprofeno
Actividad
peroxidasa de
COX
Otras prostaglandinas
Tromboxanos
Eicosanoides
AINES
Leucotrieno A4
Prostaglandina E1
(PGE1)
Tromboxano A2
Funciones: procesos de inflamación, dolor, coagulación
Funciones de las prostaglandinas
Tipo
PGI2
Receptor
DP2
Vasodilatación
Inhibe la agregación plaquetaria
EP1
Broncoconstricción
Tracto gastrointestinal: contracción
del músculo liso
EP2
Broncodilatador
Tracto gastrointestinal: relaja el músculo liso
Vasodilatación
EP3
↓ Secreción ácida del estómago
↑ Secreción mucosa del estómago
En embarazadas: contracción uterina
Contracción del músculo liso del estómago
Inhibe la lipolisis
Inespecíficos
Hiperalgesia
Pirógeno
FP
Contracción uterina
Broncoconstricción
PGE2
PGF2α
Función
Funciones de los demás eicosanoides
Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;
Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;
Leucotrienos: quimiotaxis y activación de los neutrófilos, vasoconstricción, aumento
de la permeabilidad vascular (más que la histamina)
Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN, intervienen en la
detención de la inflamación,

3
Ác. docosahexaenoico 22:6(n-3)
6
Ác. araquidónico 20:4(n-6)
Ác. eicosapentaenoico 20:5(n-3)
Ác. g linolénico 18:3(n-6)
Ác. a linolénico 18:3(n-3)
Ác. linoleico 18:2(n-6)
Membrana celular
(plaquetas y vasos)
 Relación 3:ác. araq.
Aceite de pescado
(AG 3)
Ác. araquidónico.
(vasodilatación, edema
y dolor)
(prostaciclina)
- actividad anti
plaquetas
(tromboxano A2)
- activ. de plaquetas
Aceite de pescado
(AG 3)
Otras plaquetas
Factor activador
de plaquetas (PAF)
tiempo de sangría
hasta 40%
 agregación plaquet.
inducida por ADP,
colágeno
Tomado de: http://www.pharmacologyweekly.com/articles/fish-oil-omega-3-fatty-acids-EPA-DHA-Lovaza-platelet-inhibition-bleeding-riskmechanism