Transcript Presentatie Frank Martens

eGFR en GFR
anno 2014
Frank Martens
Laboratorium AZ Groeninge
Kortrijk
03.06.2014
F.Martens, 2014
1
Waar het om gaat: de glomerulus
F.Martens, 2014
2
Waar het om gaat: glomerulus
F.Martens, 2014
3
Zicht op de glomerulus met podocyten
F.Martens, 2014
4
Doorsnede glomerulus
F.Martens, 2014
5
De barrière: basale membraan
F.Martens, 2014
6
Overzicht glomerulopathieën
Immuungemedieerde GPs
Antistoffen tegen Ag van basale membraan (GBM)
Neerslag van immuncomplexen
…
Niet immuungemedieerde GPs
Metabole aandoeningen
Infecties
Congenitale afwijkingen
Vasculaire aandoeningen
Toxische reacties
Hemolyse
…
Ook indeling volgens al dan niet proliferatie
F.Martens, 2014
7
Uitgangspunten
 GFR is the beste weergave van de glomerulaire
filtratie
 De gouden en zilveren standaard GFR
technieken zijn tot dusver niet steeds geschikt
voor de dagelijkse praktijk.
 Een eGFR (estimated GFR) is beter
hanteerbaar dan een creatinineklaring(CC).
F.Martens, 2014
8
Meting van serum creatinine
 Gecompenseerde Jaffe methode
 Enzymatische methoden
 HPLC
 ID GC MS referentiemethode
F.Martens, 2014
9
Meting van creatinine : invloeden
 Niet-renale invloeden:
•
•
•
•
Geslacht, ethnie en leeftijd
Voeding en dieet
Geneesmiddelen (bvb cimetidine)
spiermassa
 Beperkingen klinische bruikbaarheid:
• Onvoldoende gevoeligheid voor chronische nieraandoeningen
• Niet bruikbaar voor acuut nierfalen (AKI)
• Aandoeningen met spiermassaverlies (amputatie, spierdystrofie)
 Analytische problemen Jaffé is niet specifiek
•
•
•
(proteïnen,ketonen,ascorbinezuur, pseudo-chromogenen)
Fotometrische interferenties (icterus/lipemie/hemolyse)
Geen internationale standaardisatie
Gebruik van enzymatische creatinine bepaling veralgemenen
F.Martens, 2014
10
Nu voldoende antwoord op reeds lang gestelde
vragen?
 Imprecisie : niet steeds weergegeven
 Zijn formules uit de US geschikt voor Europa? Nu Europese tegenhangers
 Correcties voor Afro-amerikanen zijn niet van toepassing op Afrikaanse









immigranten in Europa
Welke houding tegenover chinezen en andere aziatische volkeren?
Hoe Diabetes type 2 in rekening te brengen?
Moeten wij toch corrigeren voor albumine? Neen. Eerder simultaan
uitvoeren van albumine op urine
Is de 1.73 m2 norm voor BSA nog steeds verantwoord?
Correcties voor dosering geneesmiddelen : absolute of relatieve klaring?
Is de toepassing van de Cockcroft&Gault hiervoor nog verantwoord?
Invloed van sommige geneesmiddelen die tubulaire secretie van creatinine
inhiberen (cimetidine, trimethoprim) of de GI degradatie van creatinine
inhiberen (antibiotica).
Wat met de kinderen? bejaarden? Normale volwassen populatie?
eGFR is trager van GFR bij snel veranderende nierfunctie -> niet
geschikt voor AKI!
F.Martens, 2014
11
Verloop referentiewaarden in functie van leeftijd
via data mining (150 000 data)
F.Martens, 2014
12
Opvolgen van patiënt in een Scr f(A) nomogram
samengesteld op basis van “reversed eGFR equations”
F.Martens, 2014
13
Vergelijkingen voor e GFR
Cockcroft & Gault
[(140-leeftijd) x gewicht] / 72 x Scr (x 0.85 bij v.)
MDRD 1 (eGFR in mL/min/1.73 m2)
170 x Scr -0.999 x lft -0.176 x (0.762 bij v.) x (1.180 bij zwart)
x Urs -0.170 x Alb +0.318.
MDRD 2 (vereenvoudigde versie)
186 x Scr -1.154 x lft -0.203 x (0.742 bij V.) x (1.212 bij zwart)
Re-expressed MDRD4v, IDMS traceable
175 x Scr -1.154 x lft -0.203 x (0.742 bij V.) x (1.212 bij zwart)
F.Martens, 2014
14
Rapporteren van eGFR met MDRD is
voorbij gestreefd
Beperkingen:







Tussen leeftijd van 18 en 75 jaar
Enkel wanneer de URL overschreden is wordt de formule geactiveerd
Niet bij gehospitaliseerden en zeker niet bij IZ patiënten
Alleen voor caucasians
Niet bij diabetici of toch?
Niet bij zwangeren
Niet voor personen met extreem lage of hoge BMI of ongewoon dieet
Dit in de veronderstelling dat uitsluitend wordt gebruik gemaakt van een IDMS
traceable enzym. creatinine
Andrew Levey (2006) in Clin Chem:
“The benefit of reporting eGFR likely outweighs the harm”
F.Martens, 2014
15
Nieuwe vergelijkingen voor eGFR
CKD-EPI equation
Andrew S. Levey et al
A new Equation to Estimate GlomerularFiltration Rate
Ann Intern Med 200;150:604-612
Voor een caucasische populatie
bij een Scr
Vergelijking
Vrouw:
< of = 0.7
144*(Scr/0.7)-0.329 *(0.993)A
> 0.7
144*(Scr/0.7)-1.209 *(0.993)A
Man:
< of = 0.9
141*(Scr/0.9)-0.411 *(0.993)A
> 0.9
141*(Scr/0.9)-1.209 *(0.993)A
Waarin Scr : serum creatinine en A: leeftijd
Mediale GFR bij de ontwikkeling van deze formule : 68 mL/min/1.73 m2
F.Martens, 2014
16
De NKDEP beveelt aan
 Meting van urine albumine/creatinine ratio voor alle
patiënten met MDRD4v <60 mL/min
 Maar!
Een normale urine albumine wil nog niet zeggen dat er
geen CKD aanwezig is!
F.Martens, 2014
17
GFR in de pediatrie
Problematische urine collectie
Collectie van 24 uurs urine voor bepaling van proteinurie en CC
Proteine/creatinine ratio op een éénmalig staal haalbaar
Referentie waarden voor creatinine zijn sterk leeftijdsafhankelijk
Aandachtspunten bij bloedonderzoek
De groei heeft een impact op de ref waarden van de biomerkers
creatinine en spiermassa
Er is een renale immaturiteit gedurende de eerste 18 maanden
eGFR blijft desondanks belangrijk voor de CKD stagering
F.Martens, 2014
18
GFR in de pediatrie
Een pasgeborene is een “ESRD patiënt”
GFR (mL/min)
Dag o – dag 3
2 weken
8 weken
1 jaar
15 - 20
35 - 45
75 - 80
90 -110
Op het ogenblik van de geboorte is de vasculaire maturatie
van de nier nog volop aan de gang
F.Martens, 2014
19
GFR in de pediatrie
Voordelen van Cystatine C bepaling bij kinderen:
Endogene molecule met laag MG
 Wordt met constante snelheid aangemaakt
 Vrije glomerulaire filtratie zonder tubulaire secretie
 Onafhankelijk van gewicht en lengte bij kinderen
 Waarschijnlijk ook onafhankelijk van geslacht
Nadelen
 Toch toename bij ontsteking, R/corticosteroïden, thyroïd
aandoeningen en diabetes
 Echter veel duurder dan creatininebepaling
 Tot voor kort geen gestandaardiseerde CysC bepaling beschikbaar
F.Martens, 2014
20
GFR in de pediatrie
Normaalwaarden cystatine C in plasma
Prematuur
PGB (40w)
8 d – 1 jaar
1 – 3 jaar
3 – 16 jaar
1.34 – 2.57 mg/L
1.36 – 2.23 mg/L
0.75 – 1.87 mg/L
0.68 – 1.90 mg/L
0.51 – 1.31 mg/L
F.Martens, 2014
21
GFR in de pediatrie
 Een grote verscheidenheid aan formules voor Cystatine C zijn reeds
voorgesteld. Welke kiezen? Cave gestandaardiseerd?
 Niet bepaald eenvoudig in gebruik aan het bed van de
patiënt. Nog geen POCT beschikbaar.
eGFR telkens in mL/min/1.73 m2
Formule van
Hoek:
Le Bricon:
Rule:
Zappitelli:
Grubb:
Verder nog Larsson, Filler,….
(80.35/CysC) – 4.32
(78/CysC) + 4
76.6 * CysC-1.16
75.94 * CysC-1.17
84.69 * CysC-1.68 * 1.384 (if <14 y)
F.Martens, 2014
22
GFR in de pediatrie
eGFR op basis van creatinine
Formule van Schwartz (1976):
eGFR (mL/min/1.73 m2) = [0.55 x L (cm)] / Scr
Echter niet bruikbaar voor enzymatische methoden
en geeft bovendien een overschatting van de GFR
F.Martens, 2014
23
GFR in de pediatrie
In 2009 verschijnt een nieuwe Schwartz formule:
eGFR = 0.413 x L/ Scr
Aangepast aan de enzymatische methode maar …
niet aangepast aan leeftijd en geslacht!
Deze formule is samengesteld op basis van de gegevens
van 349 kinderen tussen 1 en 16 jaar
F.Martens, 2014
24
Flanders Metadata Equation
wèl aangepast aan de leeftijd tot 14 jaar
“On the relationship between Glomerular Filtration Rate and Serum
Creatinine in Children”
H. Pottel, F. Mottaghy, Z.Zaman en F. Martens
Pediatric Nephrology, 2009
eGFR = k’ . L/Scr
Waarin :
k’ = 0.0419 lnA + 0.30
A: leeftijd
L: lengte in cm
Scr: serum creatinine gemeten met IDMS traceable
enzymatische methode
F.Martens, 2014
25
k in f(t)
F.Martens, 2014
26
Nieuwe Schwartz formule
(maart 2009)
Nog complexer : verschillende parameters in één formule
eGFR mL/min per 1.73 m2 =
39.1 [hoogte(m)/Scr (mg/dL)]0.516 x [1.8 / cysC (mg/L)]0.294
x [30/BUN (mg/dL)]0.169 x [1.099]man * [hoogte(m)/1.4]0.188
F.Martens, 2014
27
GFR in de pediatrie
Ontwikkeling van een hoogte onafhankelijke vergelijking:
“ A Simple Height-independent Equation for Estimating
Glomerular Filtration Rate in Children”
H. Pottel, L. Hoste en F. Martens
Pediatric nephrology(2012) 27:973-979
eGFR = (107.3 x Q)/ Scr
Waarin Q = (0.0270 x A) + 0.32329
A: leeftijd
Ideaal voor mass screening!
F.Martens, 2014
28
GFR van kinderen naar volwassenen
Door een verfijning van de Q-factor is het mogelijk om uiteindelijk
een brug te slaan tussen de eGFR van kinderen en deze van
volwassenen:
eGFR = (107.3 x Q)/ Scr
Q voor jongens: 0.21+0.057*A -0.0075*A2+0.00064*A3-0.000016*A4
Q voor meisjes: 0.23+0.034*A-0.0018*A2+0.00017*A3-0.0000051*A4
Indien we dit toepassen voor de lengte ipv de leeftijd voor jongens
en meisjes samen dan is
Q = 3.94-13.4*L+17.6*L2-9.84*L3+2.04*L4
F.Martens, 2014
29
GFR in de pediatrie: take home messages
KEEP IT SIMPLE!
 Eerste evaluatie : creatinine met formule van Pottel
 Wanneer tegenstrijdige resultaten en aanwezigheid van
specifieke risico factoren : Cystatine C met formule van
Hoek
 Wanneer te groot verschil tussen beide eGFRs:
 Uitvoering van mGFR met Iohexol, Cr51 EDTA of Inuline
F.Martens, 2014
30
GFR in de geriatrie
 Wat betekent een verouderende nier?
 Zijn de CKD stadia ook van toepassing op bejaarden?
 Is de CKD epidemie bij bejaarden een feit of fictie? (Glassok,2008)
 Welke eGFR formules moeten wij gebruiken bij oudere
volwassenen?
F.Martens, 2014
31
F.Martens, 2014
32
GFR in de geriatrie
Berliner Initiative Study
Charité Krankenhaus
“Two Novel Equations to Estimate Kidney Function in Persons Aged 70
Years or Older”
Elke S. Schaeffner, N. Ebert et al, Annals of Internal Medicine, 2012
BIS 1: 3736 * Scr -078 * A -0.95 * 0.82 (indien v)
BIS 2: 767 * CysC -0.61 * Scr -0.40 * A -0.57 * 0.87 (indien v)
Gevolg van cross-sectionele studie op 570 patiënten met een
gemiddelde leeftijd van 78.5 jaar
Gebruik van de iohexol klaring als referentiemethode
F.Martens, 2014
33
Casus: man van 88 jaar
Resultaten van verschillende eGFR’s
MDRD:
77 mL/min/1.73 m2
CKD-EPI cr:
73 mL/min/1.73 m2
BIS2 cr/cysC:
43 mL/min/1.73 m2
mGFR Iohexol:
44 mL/min/1.73 m2
De incorporatie van CysC in BIS2 verminderd het effect van leeftijd en
geslacht
F.Martens, 2014
34
GFR met Inuline
F.Martens, 2014
35
Inuline klaring: gouden standaard
Inuline wordt vrij gefiltreerd en niet gereabsorbeerd noch gesecreteerd
GFR = (Ui x V)/ Si
Waarin





Ui :concentratie van inuline in urine in mg/mL
V: urine debiet over 24 uur in mL/min
Si: concentratie van inuline in serum in mg/mL
Dit veronderstelt een continu infuus met een inuline oplossing gedurende 24 uur.
Er wordt minstens 6 x bloed afgenomen.
Gedurende de test moet de inuline conc in het serum constant blijven.
Het infuus compenseert het renaal verlies.
Alle urine porties worden bewaard en samengevoegd voor analyse.
Bepaling: vorming van een paars-violette kleur door de reactie van fructose
met β-indolazijnzuur in geconcentreerd HCl.
F.Martens, 2014
36
GFR met Cr51 EDTA
F.Martens, 2014
37
GFR met iothalamate
F.Martens, 2014
38
GFR met iohexol: meest gevalideerd
F.Martens, 2014
39
GFR met ioversol: minder toxisch?
F.Martens, 2014
40
Iohexol klaring: voorbereiding patiënt
Gesprek met patiënt:
 Uitleg verschaffen over verloop van de test
 Pt mag gedurende de test enkel drinken naar dorst. Geen alcohol en
geen koffie.
 Lichte maaltijden zijn toegestaan
 Bij voorkeur platte rust. Minimale fysische inspanningen zijn toegelaten
 Informeer naar vroegere allergische reacties met jodoforen.
 Iohexol verhoogt de toxiciteit van metformin en de allergie voor Aldesleukin
 Zwangerschap is een CI
 Meten van lengte en gewicht en bereken BSA volgens Haycock
 Op basis van de BSA wordt de toe te dienen hoeveelheid Omnipaque
bepaalt. De hoogste dosis is 5 mL (BSA : tussen 1.6 en 2.0)
 Een spuit met Medrol en een antihistaminicum in stand by
F.Martens, 2014
41
GFR : uitvoering iohexol methode
“zilveren standaard”
Op basis van een plasma disappearance curve
 Afname van 6-tal buisjes heparine bloed voor bereiding van plasma voor
calibratoren en de bepaling van creatinine en cystatine C.
 Inspuiten van 5 mL Omnipaque (op basis van BSA) en na weging.
 Start chrono halverwege inspuiting van iohexol (na 30 s)
 Observeer patiënt
 Laat Scr uitvoeren en bereken eGFR met CKD-EPI
 Na 180 min tweede bloedstaal (in functie van eGFR!)
 Na 300 min derde bloedstaal
 Na 420 min vierde bloedstaal
Met telkens een hernieuwde punctie!
In het gebied van de trage eliminatiecurve
Correctie met Brochner Mortensen formule voor tweecompartiment model
F.Martens, 2014
42
GFR in de pediatrie
Toepassing van de Iohexol methode bij kinderen
Voorzorgen:







CI : jodium injectie in voorgaande week
Decubitus gedurende het volledige onderzoek
Injectie van Iohexol binnen de 30 à 60 s
Nuchter en orale water inname 5 mL/kg gedurende 60 tot 90 min
Dan een ontbijt
Vervolgens afnamen na 120, 180 en 240 min
Geen urine collectie nodig (bij inuline wel)
F.Martens, 2014
43
Plasma disappearance curve
F.Martens, 2014
44
Correctie voor de - fase
F.Martens, 2014
45
HPLC-DAD analyse
Voorbereiding extracten:
250 µl serum + 1 mL perchloorzuur 5%
Vortex en centrifugeer
Breng 1 mL in eppendorf cup
Voeg 225 µL ammonia 6 % toe
Vortex en plaats op sampler
Analyse:
Kolom : RP 8 150 mm x 4.6 ID, 5 µm particle size
Injectie : 50 µL
Eluens : 95 % fodfaatbuffer pH 2.3 en 5 % ACN
Golflengte DAD : 244 nm
F.Martens, 2014
46
Berekening GFR
Berekening concentratie uit hoogste piek van beide isomeren uitgaande van een
calibratorreeks bereid uit plasma van patiënt en aangemaakt met hetzelfde lot
ingespoten Iohexol.
Uit de beta fase volgt: GFR = Dosis/AUC = Dosis/(C0/ke)
“Slow” GFR = ( D*ke)/C0
D: dosis berekend uit gewicht ingespoten hoeveelheid Omnipaque
ke: Eliminatie constante (slope)
C0: theoretische beginconcentratie in serum
Toepassing correctie voor alfa fase:
GFR = 0.9950 (slow GFR) – 0.001159(slowGFR)2
Gecorrigeerd voor BSA :
GFR * 1.73/BSA
F.Martens, 2014
47
Casus KD
Creatinine: 1.31 mg/dL
eGFR: CKD-EPI: 72 mL/min/1.73 m2
Cystatine C: 0.83 mg/L
Formule van Hoek : (80.35/CysC) – 4.3 = 92 mL/min/1.73 m2
GFR : (D*ke)/C0 = (2828.4*0.00496)/0.10516 = 133.4 mL/min
Correctie voor alfa eliminatie (Brochner Mortensen)
GFR(+ ) = 0.9950*133.40 – 0.001159*(133.4)2 = 112 mL/min
GFR normalisatie voor BSA
GFR = 112*(1.73/2.24) = 86.6 mL/min/1.73 m2
F.Martens, 2014
48