Transcript Apo07

Apoptosemechanismen und
neurodegenerative
Erkrankungen
Die Alzheimer Demenz
Dr. Claudia Götz
Übersicht – Die Alzheimer Demenz
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Die Entdeckung der Krankheit
Charakteristika der Alzheimer – Krankheit
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Ursachen, Risikofaktoren
Behandlungsstrategien
Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz
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„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich
Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“
Ab
tau
Resultate der molekularen Veränderungen in der
Alzheimer-Demenz
Übersicht - Apoptose
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Formen des Zelltods - Apoptose
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Zwei Wege der Apoptoseinduktion
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Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene
Notwendigkeit der Apoptose
Phasen der Apoptose
Caspasen und Apoptose
Der mitochondriale Weg der Apoptose
Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose
Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen
Deregulierte Apoptose
Übersicht – Alzheimer und Apoptose

Apoptose und AD
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Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD
Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD
Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT
Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der
Apoptose in AD
Die Entdeckung der Krankheit
Alois Alzheimer und seine Patientin Auguste D.
Charakteristika der Alzheimer - Krankheit
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Störungen des Kurzzeitgedächtnisses
Denkschwierigkeiten
Sprachstörungen
Depressionen
Eingeschränktes Urteilsvermögen
Wahnvorstellungen
Persönlichkeitsveränderungen
„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im
Vergleich
„Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich
Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“
Ursachen, Risikofaktoren
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Ursache unbekannt
Ausnahme: in seltenen Fällen (10%) Genveränderungen im
APP-Protein und Präsenilinen
Risikofaktoren:
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Apo E – Variante (Cholesterintransport)
Lebensalter
Oxidativer Stress
Nikotin, Alkohol
Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion, Bluthochdruck
Behandlungsstrategien
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Keine Heilung möglich, nur Retardierung
Acetylcholinesterase – Hemmer
NMDA – Antagonisten
Antioxidantien (Vitamin E)
Kupfer
Ergotherapie, Gedächtnistraining
Molekulare Veränderungen in der AlzheimerDemenz - Ab
Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Ab
Molekulare Veränderungen in der AlzheimerDemenz
APP intracellular domain
Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Ab
Molekulare Veränderungen in der AlzheimerDemenz - Tau
Intrazelluläre Ablagerung
PHF
Resultate der molekularen Veränderungen in
der Alzheimer-Demenz


 erschwerte Kommunikation zwischen den Nervenzellen
 vermehrtes Absterben der Nervenzellen durch
Apoptose
Formen des Zelltods
Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf
molekularer Ebene
Nachweis der DNA-Fragmentierung
Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf
molekularer Ebene
Poly-ADP-Ribosepolymerase PARP
116 kDa
0
Aktive
Caspase 3
10
20
40
80
µM Emodin
Vollängen-PARP
PARP-Spaltprodukt
89 kDa
27 kDa
Indirekter Nachweis der Caspase 3 Aktivität durch Spaltung der
PARP
Notwendigkeit der Apoptose
Phasen der Apoptose
Caspasen und Apoptose

Cystein-Aspartat-Proteasen
Zwei Wege der
Apoptoseinduktion
Der mitochondriale Weg der Apoptose
Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose
Übersicht über die bekannten
Apoptosemechanismen
Deregulierte Apoptose
Apoptose und AD

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
Der neuronale Tod in degenerativen Erkrankungen ist
selektiv und betrifft individuelle Zellen
Es finden keine entzündlichen Prozesse statt
Es kommt zur Aktivierung von Caspasen
Es handelt sich nicht um eine offenkundige Apoptose.
Wegen des chronischen Verlaufes der AD sind immer nur
wenige apoptotische Neurone nachweisbar
Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD
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

Extrazelluläres Ab aktiviert Caspasen über den
Rezeptorweg
Ab akkumuliert auch intrazellulär im ER oder in
Endosomen und kann den intrinsischen Weg der
Apoptose auslösen
Ab kann an die mitochondriale Alkoholdehydrogenase
binden und die intrinsische Antwort auslösen
Ab amplifiziert die Konsequenzen anderer Schädigungen
(oxidativer Stress, Sauerstoff/Glucose-Entzug)
Eine der Konsequenzen der durch Ab ausgelösten
Apoptose ist die Spaltung des tau – Proteins
Ab aktiviert p53 promoter
Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD
Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose
in AD
Tau erfährt Konformationsänderungen in AD
 Es entstehen MC1- reaktive, gefaltete Strukturen des tau –
Proteins
 Die MC1- Konformation ist spezifisch für tau in
Fibrillenbündeln
 Phosphorylierung und Proteolyse ermöglichen die MC1 –
Konformation
 Tau wird durch Calpain (Ca2+-abhängig) und Caspasen in
ähnliche Fragmente gespalten
Ablagerung
 Intrazelluläre
Tau wirkt pro-apoptotisch
PHF

Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung
von NFT
Zusammenfassung der molekularen Vorgänge
bei der Apoptose in AD
Zusammenfassung der molekularen Vorgänge
bei der Apoptose in AD
Therapeutische Intervention in die
apoptotischen Prozesse kann die
Progression der Alzheimer – Demenz
verlangsamen