Transcript Virus de l`Hépatite E

Les hépatites d’étiologie virale
Les virus
Virus
Famille
Génome
Enveloppe
Hépatite A
Picornaviridae
ARN
Non
Hépatite B
Hepadnaviridae
ADN
Oui, AgHBs
Hépatite C
Flaviviridae
ARN
Oui
Hépatite D
Satellite apparenté
aux viroïdes
ARN
Oui, dérive
de celle du HBV
Hépatite E
Hepatite E virus
ARN
Non
Les hépatites virales - pathogenèse
• Inflammation du foie liée à la réponse immune secondaire à
l’agression virale.
• Nécrose hépatocytaire souvent associés, parfois expliqués par
le rôle cytopathogène direct du virus
Les hépatites virales - épidémiologie
• Voie entérale ou féco-orale : HAV et HEV
• Voie parentérale :
HCV, HBV et le HDV.
+ hépatite G, TTV, autres …
• Voies sexuelle et materno-néonatale : HBV.
Les hépatites virales de transmission
féco-orale
• Hépatite A
• Hépatite E
Virus de l’Hépatite A : classification
• Famille :
Picornaviridae
• Genre :
Hepatovirus
Un seul sérotype.
Aucune communauté antigénique avec d’autres virus hépatiques
Virus de l’Hépatite A : caractéristiques
Celles des entérovirus, mais faible homologie génétique
• Structure et composition
– virus non enveloppés.
– Capside icosaédrique.
– Taille : 27 nm.
– Génome :
ARN simple brin positif
• Résistance physico-chimique
– Très résistant (>entérovirus) à la chaleur, à l'éther à 10 % et
aux doses de chlore utilisées pour la chloration habituelle des
eaux de boissons
• Multiplication sur cellules : non
Virus de l’Hépatite A : épidémiologie
• Transmission féco-orale
Virus de l’Hépatite A : épidémiologie
• Zone de diffusion
•
•
En zone tempérée : cas sporadiques, grande contagiosité.
Dans les zones tropicales et subtropicales : enfants très précocement infectés.
Virus de l’Hépatite A : pouvoir pathogène
Virus de l’Hépatite A : pouvoir pathogène
• Période d’incubation : en moyenne 30 jours (extrêmes 15-50 jours)
• Expression clinique influencée par l'âge du sujet :
– Enfants : formes inapparentes ou pseudo-grippales
– Adultes : formes ictériques plus fréquentes, asthéniantes
Groupes d’âge
< 6 ans
6-14 ans
Formes ictériques
< 10%
40% - 50%
Mortalité
0,1 %
15-39 ans
40 ans
70% - 80%
0,3 %
2,1 %
• Complications :
hépatite fulminante, hépatite cholestatique
pas de risque de cirrhose ou d’hépatocarcinome
Virus de l’Hépatite A : diagnostic biologique
• Diagnostic direct
– Détection des antigènes (ELISA) ou du génome (PCR). Mais en
pratique courante cette recherche est sans intérêt
• Sérologie : IgM
Virus de l’Hépatite A : prévention
• Mesures d’hygiène universelles :
– primordial mais ne suffit pas
•
Vaccination :
– Vaccin inactivé bien toléré et très efficace
– 2 administrations à 6 mois d’intervalle + rappel tous les 10 ans
Virus de l’Hépatite E
Virus de l’Hépatite E : classification
• En attente de classification
Relations phylogénétiques entre virus ARN positifs
Virus de l’Hépatite E : classification
Relations phylogénétiques entre isolats de virus de l’hépatite E
Virus de l’Hépatite E : caractéristiques
• Structure et composition
– virus non enveloppés.
– Capside icosaédrique.
– Taille : 27 à 30 nm.
– Génome :
ARN simple brin positif
• Résistance physico-chimique
– Résistant, mais supporte mal les cycles de congélationdécongélation
Virus de l’Hépatite E : le génome
Virus de l’Hépatite E : multiplication
Virus de l’Hépatite E : épidémiologie
• Transmission féco-orale
Transmission inter-humaine peu importante
Possibilité de transmission de virus animaux (porc) à l’homme
Virus de l’Hépatite E : épidémiologie
Zone de diffusion
Virus de l’Hépatite E : pouvoir pathogène
• Forme classique ictérique
– Incubation : 40 jours.
– Ictère fréquemment associé à malaise, anorexie, nausées et
vomissements
– Biologie : cholestase et une cytolyse.
• Particulièrement grave chez la femme enceinte
Virus de l’Hépatite E : pouvoir pathogène
• Comparaison des 2 virus responsables d’hépatite aiguë
à transmission entérique
HAV
HEV
faible
élevée
diffusion familiale
élevée(35%)
faible
Mortalité
faible <0,02%
non négligeable 2-3%
faible
très élevé (20%)*
Fréquence chez l’adulte
mortalité chez
la femme enceinte
Virus de l’Hépatite E : diagnostic biologique
• Diagnostic direct
– Détection du génome (PCR) : plasma ou selles
• Sérologie : recherche d’anticorps notamment IgM
Virus de l’Hépatite E : prévention
• Respect des mesures d'hygiène universelles.
• L’immunisation passive par administration
d’immunoglobulines spécifiques s’est révélée inefficace
• Vaccination :
– Plusieurs « candidats » vaccins sont en cours d’évaluation
(phase 1). Il s’agit de vaccins sous-unitaires correspondants à
une protéine recombinante codée par l’ORF2.
Virus de l’Hépatite C
• Classification et structure
–
–
–
–
–
–
Famille : Flaviviridae.
Genre : Hepacivirus.
Génome : ARN monocaténaire de polarité positive.
Capside de symétrie indéterminée.
Enveloppe lipidique avec deux protéines E1 et E2.
Diamètre : 55 à 65 nm.
Virus de l’Hépatite C : le génome
Virus de l’Hépatite C : le génome
Virus de l’Hépatite C : variabilité génétique
types
1
sous-types
• Régions hypervariables :
HVR1(partie N terminale de E2)
5
3
3
10
• Variabilité du génome viral chez un
malade au cours de l'évolution de
son infection : « quasi espèce »
• Cette variabilité pourrait
jouer un rôle important
dans l'établissement de
– l'infection chronique
– la résistance à l’IFN
4
7
6
8
9
2
6
• Génotypes 1, 2 et 3 les plus
fréquents dans les pays
industrialisés
Tropisme - Multiplication
• Récepteurs : pas complètement identifiés.
• Deux protéines jouent un rôle important dans
l’internalisation du virus.
– La protéine CD81. Protéine impliquée dans l'adhésion cellulaire,
l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules B, T et
autres types cellulaires.
– Le récepteur des LDLs. Celui-ci pourrait permettre une
internalisation du virus par l'intermédiaire de VLDLs ou de LDLs
présentes à la surface de la particule virale et potentiellement
conduire à l'initiation d'un cycle infectieux du HCV.
Multiplication
• l'ARN génomique est traduit en une polyprotéine qui sera clivée
par des protéases cellulaires (protéines de structure) et virales
(protéines non structurales).
• Réplication du génome par l’ARN pol ARN dép en brins d'ARN(-)
• ARN(-)  matrice pour la synthèse des nouveaux génomes.
• Les étapes terminales du cycle sont mal connues
Virus de l’Hépatite C : épidémiologie
répartition mondiale
Génotypes
1, 2, 3
1, 2
1, 2, 3
1, 2, 6
4
1, 2
En France:
1b (40-50%)
1a (15-25%)
3a (15-25%)
2 (10%)
4 (5)%
1, 2, 3, 5
Prévalence
2003
>10%
2,5-1O%
1-2,5%
Virus de l’Hépatite C : épidémiologie
modes de contamination
• Transfusion sanguine (génotype 1b) : contrôles des dons
• Toxicomanie intraveineuse (génotype 3a).
– 70% des 5 à 6000 nouveaux cas annuels
• Transmission nosocomiale
– Hémodialyse,soins dentaires, investigations invasives,
acupuncture
– Tatouages, piercing…
• Autres modes de transmission
– Transmission sexuelle : peu probable
– Transmission « intra-familiale »
• Transmission mère-enfant
– Mères infectées par le HIV, la transmission du HCV est fréquente
(20%), indépendante de celle du HIV.
– Mères non infectées par le HIV, le risque de transmission mèreenfant du HCV apparaît faible, de l'ordre de 3%
– Le risque de transmission est d'autant plus élevé que la charge
virale est élevée chez la mère.
Virus de l’Hépatite C : épidémiologie
groupes à risque
• LesTransfusés et les hémophiles ont été très exposés.
• Les hémodialysés:
– les multiples transfusions
– la transmission "nosocomiale" au cours des séances
d'hémodialyse.
• Les transplantés d'organes.
• Les toxicomanes intraveineux : prévalence très
élevée, souvent en plus multi-infectés.
Virus de l’Hépatite C : pathologie
• Infection aiguë
– Souvent asymptomatique ou symptomatologie atypique.
– Elévation des transaminases.
• Infection chronique
– Asthénie, une élévation des ALAT des anticorps anti-HCV.
– Parfois ALAT normales alors que la biopsie montre des lésions
hépatiques.
– Très souvent, examen clinique normal.
– Le risque de développer une cirrhose est important
– Augmenté avec l’intoxication alcoolique ou l’infection par HBV
– Cette cirrhose est souvent asymptomatique.
• Manifestations extra-hépatiques
– Les anomalies immunologiques extra-hépatiques :
cryoglobulinémie
– maladies auto-immunes
– Porphyrie cutanée tardive.
Virus de l’Hépatite C : diagnostic indirect
• Tests de dépistage
– Test ELISA avec immunocapture et révélation colorimétrique.
•
• Tests de validation
– Technique immunoblot utilisant l’immunoenzymologie pour la
révélation.
– Meilleure spécificité que les tests ELISA.
– Abandonné dans le cadre du diagnostic, uniquement dans le
dépistage des dons sanguins pour éliminer les résultats qui
pourraient être faussement positifs
Hybridation sur membrane et puces
Génotypage du VHC par hybridation sur
membrane après PCR :
Les bandes sont interprétées à l’aide
d’un calque.
Dans ce cas, le patient est porteur d'un
VHC de génotype 1, de sous-type b,
plus volontiers résistant au traitement
anti-VHC.
Les "puces"permettront elles aussi la
détection d’acides nucléiques viraux
mutés.
Virus de l’Hépatite C : diagnostic indirect
• Les tests sérologiques ne permettent que la
mise en évidence d'anticorps et ne sont donc
pas le reflet direct de l'infection.
• Certaines situations rendent compte de ce
problème :
– une infection aiguë avec apparition d'anticorps
retardée (fenêtre sérologique)
– une infection guérie peut s'accompagner d'anticorps.
La détection de l'ARN viral est le seul moyen de faire
le diagnostic direct d'une infection active.
Virus de l’Hépatite C : diagnostic direct
• Ces techniques permettent de savoir :
– si un patient (anti-HCV + , transaminases normales) est virémique;
– si les thérapeutiques antivirales sont efficaces
• Techniques
– Méthodes de quantification de l'ARN viral
• ADN branchés
• RT-PCR
• PCR temps réel
– Techniques de génotypage:
– Détection des antigène HVC
Virus de l’Hépatite C : indications du diagnostic direct
1.
anticorps anti-HCV + en dépistage et validation avec transaminases
normales, comme examen préalable à biopsie hépatique.
2.
tests de dépistage douteux (DO limite ou discordance entre 2 tests)
3.
Diagnostic des hépatites aiguës et chroniques non A non B sans
anticorps anti-HCV détectable surtout chez les patients
immunodéprimés.
4.
Bilan pré thérapeutique et suivi des traitements par l'IFNa. Elément
pronostic.
5.
Recherche de l'ARN viral chez des patients ayant des manifestations
dysimmunitaires pouvant être liées à une infection par le HCV ou
ayant d’autres causes d’élévation des ALAT (alcool etc..)
6.
Chez la femme enceinte trouvée anti-HCV positive (quantification)
lors d’un examen systématique, afin d’évaluer le risque de
transmission à l’enfant (en théorie nul s’il n’existe pas de réplication
chez la mère)
Virus de l’Hépatite C : Traitement
• Bithérapie interféron-ribavirine
• Réponse au traitement
– Réponse au traitement : environ 50%
– 35% non répondeurs
– 15% partiellement répondeurs
• Facteurs prédictifs de réponse au traitement:
– Charge virale élevée  non ou mauvaise réponse
– Certains génotypes: 1  non ou mauvaise réponse
– Génotypes 2 et 3 : meilleure réponse
Virus de l’Hépatite C : algoritme de prise en charge
Virus de l’Hépatite C : prévention
• Dépistage systématique sang, tissus ou organes pour
transplantation
• Dépistage systématique dans la population
• Prévention chez les personnes à risque
Virus de l’Hépatite B
Classification et structure
• Famille : Hepadnaviridae.
– Les sérotypes :adr, ayr,
adw,ayw
– 7 génotypes : A,B,C,D,E,F et
G
• Structure
– Génome : ADN circulaire
partiellement double brin
– entouré d’une capside et d’une
enveloppe.
Virus de l’Hépatite B
Structure
Virus de l’Hépatite B : le génome
Organisation:
3200 nucléotides
Chevauchement des
gènes dans 4 phases:
Nucléocapside : C et préC
Polymérase : P
Enveloppe : préS1, préS2, S
Protéine transactivatrice : X
Virus de l’Hépatite B : les protéines
• Protéines d'enveloppe composées de 3 formes:
– Protéine majeure ou petite protéine : Elle porte l’Ag HBs (les
anticorps Ac anti-HBs sont protecteurs).
– Protéine moyenne : 2 formes glycosylée ou non : gp34 et p31.
– Grande protéine : Cette région interviendrait dans la fixation du
virus sur son récepteur in vivo. Des anticorps monoclonaux antipréS1 bloquent la pénétration du virus.
– Ces 3 protéines ont en commun la séquence en acides aminés de
la petite protéine S et sont donc toutes porteuses de l'Ag HBs.
• La protéine de capside C et l‘Ag HBe
• La polymérase virale
• La protéine X :
– associée à la cancérogénèse liée au HBV par une activité de
transactivation et des interactions possibles avec d'une part la p53
et d'autre part le système de réparation-excision des nucléotides
Virus de l’Hépatite B : multiplication
• Le brin (-) de l'ADN est transcrit par l'ARN polymérase II de la
cellule hôte en 2 catégories d'ARN:
• RNA prégénomique 2 fonctions :
– ARN messager pour une polymérase (protéine P) possède une activité
de réverse transcriptase et les protéines de la capside virale.
– Matrice pour la réplication (action de la réverse transcriptase)
• RNAm plus courts qui sont traduits pour la synthèse des protéines
d'enveloppe (AgHBs: protéine S, préS1 et préS2) et la protéine X.
Virus de l’Hépatite B : multiplication
ARN viral
pré génomique
Virus de l’Hépatite B : épidémiologie
Virus de l’Hépatite B : épidémiologie
• Mode de transmission
– Sexuel
– Parentérale
– Périnatale :
• Mères Ag HBs +
• Mode de transmission le plus fréquent dans les
zones d’endémie élevée
Virus de l’Hépatite B: pathologie
• Période d’incubation :
60-90 j (45j)
• Formes symptômatiques :
20%
(ictère)
enfants 30%-50%
• Hépatite fulminante:
• Infection chronique :
• Mortalité induite par
l’hépatite chronique:
• Carcinome hépatique
0.5%-1%
<5 ans : 30%-90%
>5 ans : 2%-10%
15%-25%
Hépatite
chronique
• Rare chez l’adulte immunocompétent
• Fréquente chez le petit enfant.
• Répartie en 3 phases :
– Le virus persiste dans l’organisme et se multiplie dans le foie
après la primo-infection.
– Réponse immunitaire cytolytique
– Cirrhose et complications (dont carcinome hépatocellulaire).
Les trois phase de l’hépatite chronique
Risque d’évolution vers l’hépatite chronique selon l’âge
100
Infections symptomatiques (%)
Infection chronique(%)
100
80
80
Infections chroniques
60
60
40
40
20
20
Infections symptomatiques
0
0
1-6 mois
7-12 mois
1-4 années
Age à l’infection
0
Adultes
adolescents
Evolution des marqueurs de l’hépatite B
Progression vers l’Hepatite chronique à virus B
Aiguë
(6 mois)
Chronique
(années)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
Titre
Total anti-HBc
IgM anti-HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
semaines
52
années
Evolution des infections à Hépatite B virus
Virus de l’Hépatite D
Virus de l’Hépatite D
Virus de l’Hépatite B: prévention et traitement
• Traitement
– Interféron
– Lamivudine
• Analogue nucléosidique inhibiteur de la reverse transcriptase
• Prévention
– Vaccination
– Dépistage systématique
Virus de l’Hépatite D