Transcript fattore Xa

via intrinseca
via estrinseca
Superficie di contatto
Lesione tessutale
ANTICOAGULANTI
Antagonisti della vit.K
Fattore
tessutale
Antagonisti indiretti del:
Fattore Xa
Fattore IIa
Antagonisti diretti del:
Fattore Xa
Fattore IIa
Fosfolipidi
Vit- K dipendenti
piastrine
Fosfolipidi
Fibrinogeno
Fibrina
Fibrina insolubile
Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali
(antagonisti della vitamina K1)
carbossilazione
fattori II, VII, IX, X
Vit. KO
Vit.KH2
Vit. K1 epossido reduttasi
inibizione
warfarina
DICUMAROLICI: warfarina, acenocumarolo
ANTICOAGULANTI ORALI
INDANDIONICI: fenindione
Latenza dell’effetto:
8-12 ore inizio
2-3 giorni effetto massimo
Emivita dei fattori Vitamina K- dipendenti:
procoagulanti
VII
6h
IX
24 h
X
36 h
II
50 h
anticoagulanti
proteina C
proteina S
8h
30 h
Farmacocinetica:
Somministrazione orale (biodisponibilità elevata)
Emivita lunga:
acenocumarolo:
~ 24 h
warfarina:
~ 36 h
Metabolismo epatico:
notevolmente variabile (polimorfismo del CYP2C9)
Volume di distribuzione ridotto (elevato legame con le proteine, passaggio transplacentare)
dose di 10 mg di warfarina (n = 57)
S-warfarina
mcg/mL
1
0.1
0
10
20
30
40
50
60
70
40
50
60
70
ore
1.4
INR
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0
10
20
30
ore
Monitoraggio dell’effetto anticoagulante:
tempo di protrombina (range: 18-25 %)
INR (range: 2-3)
emorr. gravi + tromboembolie
frequenza (%)
30
range
20
emorragie gravi
10
tromboembolie
0
1
3
2
INR
4
dose di mantenimento
di warfarina (n = 429)
70
INR = 2-3
60
50
30
20
10
mg/settimana
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
N°
40
Cause di variabilità della risposta alla warfarina
CYP4F2 +1297 C>T
Citocromo P450 4F2
ω-OH-Vit.K
(inattiva)
carbossilazione
fattori II, VII, IX, X
Vit. KO
Vit.KH2
Dieta
VKORC1 -1639 G>A
7OH-warfarina
(inattiva)
CYP2C9 +3608 C>T (*2)
CYP2C9 +42614 A>T (*3)
Vit. K1 epossido reduttasi
S-warfarina
Citocromo P450 2C9
inibiz. / induz.
enzimatica
Algoritmo di previsione della dose
di mantenimento di warfarina
DOSE2 = 7.40 – 0.027(ETÀ) + 1.06(BSA) – 1.04(VKORC1 AG) – 2.12(VKORC1 AA)
– 0.79(CYP2C9 *1*2) – 1.17(CYP2C9 *1*3) – 1.81(CYP2C9 *2*2+*2*3+*3*3)
– 0.71(CYP4F2 CC) – 0.47(CYP4F2 CT)
EFFETTI INDESIDERATI:
Emorragie (antidoto: 10-20 mg di Vitamina K1)
Necrosi cutanea (rara)
Reazioni allergiche (fenindinone)
Malformazioni fetali
Resistenza al trattamento (genetica)
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
farmacocinetiche (induzione/inibizione enzimatica)
farmacodinamiche (potenziamento/antagonismo)
ANTICOAGULANTI FISIOLOGICI
Proteina S
(cofattore)
Proteina C
Proteina C attivata
inibizione dei
fattori Va e VIIIa
trombina +
tromboplastina
Drotrecogina-alfa attivata: analogo sintetico della proteina C attivata
(indicazione: sepsi grave, ritirato dal commercio nell’ottobre 2011 per inefficacia)
Interazioni della warfarina
Inibitori del metabolismo:
Amiodarone
Metronidazolo, fluconazolo
Sulfinpirazone, fenilbutazone
Co-trimossazolo
Disulfiram
Induttori del metabolismo:
Barbiturici
Fenitoina, carbamazepina
Rifampicina
Iperico
Potenziamento farmacodinamico:
Aspirina ad alte dosi
Cefalosporine (con gruppo metil-tio-tetrazolico)
Amiodarone
Antibiotici orali ad ampio spettro
Insufficienza epatica
Ipertiroidismo
Mirtillo
Antagonismo farmacodinamico:
Vitamina K
Estrogeni
Ipotiroidismo
Verdure a foglia larga
TF + VIIa
IXa
inibitori diretti
del fattore Xa:
Xa
rivaroxaban
apixaban
endoxaban
Va
PROTROMBINA
inibitori diretti
della trombina:
lepirudina
bivalirudina
dabigatran
VIIIa
aggregazione
piastrinica
FIBRINOGENO
TROMBINA
XIIIa
inibitori indiretti
della trombina:
eparina
(non frazionata)
Anticoagulanti inibitori di:
1) trombina (IIa)
2) fattore Xa
ANTITROMBINA
stabilizza
FIBRINA
Xa (IXa, XIa, XIIa)
inibitori indiretti
del fattore Xa:
eparine a basso p.m.
fondaparinux
idraparinux
Effetti dell’antitrombina III
SENZA EPARINA
AT-III
T
AT-III
Xa
AT-III
Xa
CON EPARINA
AT-III
5
complesso
ternario
T
13
eparina
5
dissociazione
dell’eparina
eparina
Caratteristiche farmacologiche dell’eparina
EFFETTI ANTITROMBOTICI
Solo ⅓ delle molecole contengono la sequenza pentasaccaride,
si legano all’antitrombina III e inattivano la trombina
ALTRI EFFETTI
Attiva gli osteoclasti e inibisce la proliferazione degli osteoblasti (osteoporosi!)
Attiva la lipoproteina lipasi (azione chiarificatrice plasmatica)
Effetto antialdosteronico
Caratteristiche farmacologiche dell’eparina
MONITORAGGIO DELL’EFFETTO ANTITROMBOTICO
aPPT (sec)
valore normale:
range terapeutico:
27-35 s
1.5-2.5 volte il tempo di controllo
(6h dalla somministrazione)
concentrazione plasmatica di eparina
(unità anti fattore Xa)
range terapeutico: 0.3-0.7 UI/mL
NEUTRALIZZAZIONE DELL’EFFETTO
Protamina solfato = 1 mg per 100 UI di eparina
COMPLICANZE NON EMORRAGICHE DELL’EPARINA
Trombocitopenia da aggregazione (trombosi paradossa, CID)
meccanismo:
anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4
legame del complesso Ag-Ac con le piastrine
aggregazione e trombosi
trattamento:
sospensione eparina, somministrazione lepirudina
Resistenza all’eparina
meccansimi:
deficit di antitrombina III
aumentata clearance dell’eparina
aumentato legame con le proteine plasmatiche
livelli elevati di fattore VIII
Caratteristiche farmacologiche dell’eparina
FARMACOCINETICA
Biodisponibilità per via s.c. dose-dipendente
Elevato legame con le proteine plasmatiche (piccolo VD = 0.058 L/Kg)
Doppio meccanismo
di eliminazione
1) captazione e depolimerizzazione da parte di
macrofagi e cell. endoteliali: rapido e saturabile
(frazione ad alto p.m.)
2) escrezione renale: lento e non saturabile
(frazione a basso p.m.)
emivita plasmatica
CINETICA SATURABILE
bassa terapeutica alta
dose di eparina
LIMITI DELL’EPARINA
Alta variabilità interindividuale dell’effetto a causa di:
biodisponibilità s.c. variabile
alto legame con le proteine plasmatiche
cinetica saturabile
fenomeni di resistenza
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
Ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica dell’eparina
Peso molecolare tra 1000 e 10000 d
Il 50-75% delle molecole non supera la lunghezza di 18 monosaccaridi
e inattiva solo il fattore Xa
Il restante 25-50% può inattivare anche la trombina
La protamina solfato antagonizza parzialmente l’effetto
Biodisponibilità sottocutanea: 80-90%
Picco di attività dopo 3-5 h
Emivita di 3-6h, indipendente dalla dose
DISTRIBUZIONE DEL PESO MOLECOLARE
N° molecole
eparine
a basso p.m.
1000
3000 5000
eparina
10000
15000
20000
peso molecolare
(dalton)
25000
30000
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
CONSEGUENZE BIOLOGICHE DEL MINOR LEGAME CON PROTEINE E CELLULE
BERSAGLIO
EFFETTO BIOLOGICO
Trombina
aumento del rapporto
anti-Xa/anti-IIa
Proteine
risposta anticoagulante
più prevedibile
Magrofagi,
Endotelio
eliminazione renale
emivita più lunga,
1-2 sommin./die
Piastrine
minor frequenza di
anticorpi anti-eparina/FP4
minor rischio di
trombocitopenia
Osteoblasti
minore attivazione
degli osteoclasti
CONSEGUENZE CLINICHE
irrilevanti
monitoraggio dell’effetto
non necessario
ridotta incidenza
di osteoporosi
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
EPARINA
Ardeparina
Bemiparina
Certoparina
Dalteparina
Enoxaparina
Nadroparina
Parnaparina
Reviparina
Tinzaparina
p.m.
5500-6500
3000-4200
6000
5000-5950
3500-5500
4200-4800
4000-5000
3550-4650
5800-6750
rapporto
anti Xa/IIa
2.0
6-9
2.0
2.5
3.6
3.2
2.4
3.2
1.9
Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m.
USO IN CONDIZIONI PARTICOLARI
Insufficienza renale avanzata:
1. Rischio di accumulo
2. Possibili differenze tra le varie eparine a basso p.m.
3. Preferibile l’eparina non frazionata
Gravidanza:
1. Non superano la barriera emato-placentare
2. Potrebbero essere necessarie dosi più elevate (aumento vol. plasmatico)
3. Sospensione 24 ore prima dell’induzione del parto
RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI
incidenza (%)
Meta-analisi
n°pts
LMWH UFH
Lensing et al.
1086
0.8
2.8
0.68
< 0.005
Siragusa et al.
1684
2.2
4.7
0.42
= 0.01
Dolovich et al.
4447
1.5
2.6
0.63
= 0.08
LMWH = eparine a basso peso molecolare
UFH = eparina non frazionata
rischio relativo
P
Caratteristiche farmacologiche dei pentasaccaridi
(effetto anti-Xa)
eparine a basso fondaparinux
Biodisponibilità
80-90%
100%
idraparinux
100%
Emivita (h)
4
17
80
CL renale
sì
sì
sì
Piastrinopenia
+/-
-
-
parziale
no
no
Neutralizzazione
con protamina
INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA
Farmaco
via di somm.
emivita
via di eliminazione
Lepirudina
ev,sc 80 min
rene
Desirudina
ev,sc30 min
rene, fegato
Bivalirudina
ev
25 min
rene, fegato
Argatroban
ev
45 min
fegato
Melagatran
ev,sc
2-3 h
rene
Ximelagatran
os
3-5 h
rene
Dabigatran
os
7-17 h
rene
FARMACO
Bersaglio
Profarmaco
WARFARIN
VKOR
DABIGATRAN
trombina
RIVAROXABAN
APIXABAN
fattore Xa
fattore Xa
no
sì
no
no
Biodisponibilità
>95%
6.5%
80%
66%
Tempo di picco
72-96 h
1-2 h
2.5-4 h
3h
Emivita
40 h
9-13 h
7-11 h
8-15 h
Dosi/die
1
2
1-2
2
Eliminazione
renale
0%
80%
36%
25%
Metabolismo
CYP2C9
UGT
CYP3A4
CYP3A4
Interazioni
potenziali
Monitoraggio
coagulazione
Antidoto
specifico
induttori,
inibitori di
enzimi e P-gp
induttori
inibitori di
P-gp
induttori
inibitori di
enzimi e P-gp
induttori
inibitori di
enzimi e P-gp
sì (INR)
no
no
no
Vit. K
no
no
no
SISTEMA FIBRINOLITICO
attivatore tessutale
del plasminogeno
(t-PA)
pro-urokinasi
urokinasi (UK)
PLASMINOGENO
FIBRINA
PLASMINA
PRODOTTI di
DEGRADAZIONE
FARMACI FIBRINOLITICI
ac. ε-aminocaproico
ac. tranessamico
FIBRINA
PLASMINOGENO
nel plasma
Urokinasi
+
+
Streptokinasi
PLASMINA
α2-antiplasmina
degrada
PLASMINOGENO
legato alla fibrina
++
+
++
degrada
attivatore tessutale
del plasminogeno
ricombinante (rt-PA)
e derivati
FIBRINOGENO (nel plasma)
fattore V
fattore VIII
FIBRINA (nel trombo)
EMORRAGIA
TROMBOLISI
FARMACI ANTITROMBOTICI (sommario)
Antiaggreganti
piastrinici
Anticoagulanti
Fibrinolitici
inibitori COX-1 piastrinica (aspirina)
inibitori trombossano sintetasi (dazossiben)
analoghi della prostaciclina (iloprost)
inibitori della fosfodiesterasi (dipiridamolo)
antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel)
antagonisti recettore fibrinogeno (abiciximab, tirofiban, eptifibatide)
antagonisti vitamina K (warfarina, acenocumarolo)
inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata)
inibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso p.m., fondaparinux)
inibitori diretti trombina (lepirudina, dabigatran)
inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban)
inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogina-alfa)
attivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)