Transcript File - Cours L3 Bichat 2012-2013

Collagénopathies Col4A1
Une maladie autosomique dominante d’identification récente
Extrême variabilité phénotypique du fetus à l’adulte
Importance pour le diagnostic et le conseil génétique
Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)
Série 2
Mutations COL4A1/ Exemples d’arbres génalogiques
_
COL001La
c.3352G>A
G1118S
COL005Du
c.3761G>A
G1254E
COL003Ba
IVS35-1G>T
_
_
?
+
+
2 yo
?
?
?
?
?
37 yo
47 yo
COL004Qu
c.2366G>A
G755R
COL002Mo
IVS46+1G>A
_
_
+
?
?
?
?
45 yo
?
+
?
+
+
+
4 yo
?
COL008Ro
c.1801G>A
G601S
COL009Ch
c.2617_2625del
p.906-908del
+
?
?
+
5 yo
G646D
+
+
5 yo
?
+
+
ITG
+
Hémiplégie congénitale, hémorragies cérébrales, leucoencéphalopathie
Tortuosités artérielles rétiniennes
• Famille d’origine française
• 6 membres atteints
• Hémiplégie congénitale (2)
• Tortuosités art rétiniennes (6)
• Hémorragie cérébrale (2)
• Leucoencéphalopathie (6)
• Col4A1: G562E
Col4A1: Cas adulte Bed…
• Lariboisière / Femme de 37 ans
• Pas de facteur de risque vasculaire
• A 35 ans hémiplégie gauche de début brutal
• Pas d’antécédent hormis une hémorragie du
vitré post traumatique suivie d’une cataracte
de l’oeil droit
• Aucun apparenté atteint
• IRM: plusieurs hémorragies cérébrales
(macro et micro)
• Leucoencéphalopathie
• G1254E mutation
c.3761G>A
p.G1254E
?
?
+
?
?
?
?
37 years
?
?
Col4A1: cas adulte QJ (1)
• Bordeaux / Femme née en 1959
• 2005: Scanner puis IRM pour migraine sans aura évoluant depuis
adolescence. Hypersignaux de la substance blanche.
• Sept 2006: Consultation en Neurologie; le diagnostic de sclérose en
plaques est évoqué devant ces lésions de la substance blanche
• Hospitalisée en urgence le 6 mai 2007 pour hémiparésie droite et
somnolence / CT scan: hématome cérébral / IRM leucoaraiose
• Ré-hospitalisée le 29 mai 2007 pour paralysie faciale Gauche avec
dysarthrie / CT scan: nouvel hématome de l’autre coté
Col4A1: cas adulte QJ (3)
c.2366G>A
p.G755R
45 years
?
?
+
?
+
Fille 9 ans, opérée cataracte
Hypersignaux de la SB
+
Fils, 17 ans, asymptomatique
Hypersignaux de la SB
Col4A1: bébé Laz…
• Trousseau / enfant d’un couple non consanguin
• 41 semaines / forceps / 2.5 kg / 50cm; Apgar et examen clinique normal à la naissance
• J3 écho transcranienne
hyperchogénicités cérébrales
• J8 IRM: plusieurs lésions
hémorragiques cérébrales /
élargissement scissure sylvienne gche
• 12 mois:
- Crises myocloniques
-Retard developpement
- Cataracte bilatérale
- IRM: dilatation ventriculaire,
porencéphalie, hypersignaux de la
SB
• de novo G1118S Col4A1 mutation
Col4A1: famille Ros…
c.1801G>A
p.G601S
?
?
+
+
+
Collagénopathies Col4A1
Extrême variabilité des tableaux cliniques (1)
• Age de début: de la vie fetale à l’âge adulte
• Tableau très sévère associant RCIU, microcéphalie, retard développement,
hémorragies cérébrales, épilepsie +/- atteinte oculaire ( Mutations de novo
ou héritées) chez certains enfants
• Hémiplégie congénitale premiers mois de vie / porencéphalie et
leucoencéphalopathie avec ou sans signe extra neurologique associé
• Hémorragie intracérébrale et leucoaraiose avec ou sans signes extraneurologiques associés chez l’adulte / anévrysmes cérébraux
• Signes associés: Œil: tortuosités artérielles rétiniennes / Anomalie de
développement du segment antérieur de l’œil / Cataracte congénitale ou
non / Glaucome / Microphtalmie / Rare atteinte rénale
• Aucun symptôme (mais leucoaraisose à l’IRM)
Collagénopathies Col4A1
Extrême variabilité des tableaux cliniques (2)
• Pénétrance incomplète et expressivité variable
• Age de début très variable
• Sévérité extrêmement variable au sein d’une famille: parent muté
asymptomatique ou paucisymptomatique avec nouveau né très
sévèrement atteint +++
• Influence de l’environnement (traumatisme, anticoagulants ..)
• Importance de faire le diagnostic +++
Col4A1: tests génétiques
• Utile pour diagnostic / mesures préventives / conseil génétique +++
• Indications :
- patient adulte avec hémorragie cérébrale sans cause identifiée
et leucoencéphalopathie, avec présence ou absence de signes
associés évocateurs chez lui ou un de ses apparentés
(tortuosités artérielles rétiniennes, cataracte, hématurie …)
du
- Enfant / nouveau né / fetus: Hémiplégie congénitale,
porencéphalie et leucoaraiose chez l’enfant. AVC hémorragique
fetus / nouveau-né / enfant: indication aisée si associée avec
RCIU / microcéphalie / cavité porencéphalique / aspect particulier
paroi ventricules / signes associés tels que cataracte
congénitale / microphtalmie
Col4A1 conseil génétique
Paramètres à prendre en compte
• Risque d’hémorragie cérébrale anté, péri et post natale ++
• Risque de retard de développement ++
• Risque accru de saignement lors de l’accouchement par voie basse
• Il existe des formes très sévères
• Mais aussi des formes plus bénignes et une pénétrance incomplète
• Role des facteurs environnementaux
• Mesures préventives +++ (pas de sport violent ou de compétition de
haut niveau / attention anticoagulants …)
• Le diagnostic présymptomatique est utile chez sujets à risque
• Demandes de diagnostic anténatal +++
Col4A1, diagnostic moléculaire
Spectre des mutations
Collagène IV
Peptide
signal
Domaine 7S
N-terminal
Cross-link de 4 triples
hélices (Cystéines et
OH-lysines)
Triple hélice (1413 aa)
- 22 répétitions de motifs Gly-X-Y
- 21 interruptions
- flexibilité pour la formation de la triple hélice
- liaison interchaînes
Domaine NC1
C-terminal (229 aa)
(12
cystéines)
Assemblage moléculaire
Mutations du gène Col4A1
p.Del
906-908
p.G720D
p.P485L?
ATG
p.G498V
p.G562E
p.G519R
p.G601S
p.G805R
p.G755R
p.G749S
p.G1236R
IVS46+1
delex46
p.G1118S
p.G1130D
p.IVS35-1
p.G1254E
p.G1423R
p.G528E
7S
Triple hélice
• Grande fréquence des mutations Glycine dans la triple hélice
• Pas de corrélation génotype/phénotype évidente à ce stade
NC1