Transcript Diapositive 1

Dr. M.C. CHEKKOUR
LES MALADIES NEURO-MUSCULAIRES
AFFECTIONS DU MOTONEURO
ET DU NERF
• Amyotrophies Spinales Infantiles
• Neuropathies périphériques
héréditaires
AFFECTIONS DU MUSCLE
AFFECTIONS DE LA JONCTION
NEURO-MUSCULAIRE
• Myasthénie auto-immune
• Syndromes myasthéniques
congénitaux
LES MALADIES NEUROMUSCULAIRES
Motoneurone
Nerf périphérique
Jonction NM
Muscle
SYNAPSES
Maladies musculaires = Myopathies
 Dystrophies musculaires:





DMP: DMD & BMD RXp21
LGMD AD, AR
FSH AD
ED RX
OPMD AD
DMC AR
Dystrophie Myotonique de Steinert AD
Certaine myopathies distales
Myotonies Non Dystrophiques: M.congénitale & Paramyotonie
congénitale
Paralysies Périodiques (Hyepr et HypoK+)
Myopathies métaboliques (Mitochondriales, Lipidoses, Glycogénoses)
Myopathies congénitale (Structurales)
Myopathies inflammatoires (Myosites)
DMD
Main clinical features
- Only males affected
- Progressive skeletal muscular wasting
- Onset : < age 5
- First symptoms : pelvic (Gower ’s sign)
- Predominant weakness : proximal
- Pseudo-hypertrophy (calves)
- Progression : rapid loss of walking by age 10
- Death before age 20 by respiratory and heart failure
Paraclinical feature
- serum creatine kinase
- EMG : myogenic
- muscle morphology : dystrophic
Genetics
- X-linked
- Female carriers : asymptomatic
(CPK in 2/3 of cases)
- De novo mutations in 1/3 of cases
- Incidence : 1 in 3500 newborn boys
Model of cytoskeletal linkages at the Sarcolemma (Costamers)
and at the Myotendinous Junction
Modèle structural de la dystrophine
The dystrophin complex at the sarcolemma:
-costameres and mechanical integration
of the cell surface
The muscle fibre is delimited by the sarcolemma
glycoproteins
lipids
The muscle surface is not uniform but is rather
organised in a periodic pattern in register with
the myofibrils: the costameres
The sarcolemma is physically linked to peripheral myofibrils
(Z-disks) by costameres
Costameres accomodate specific membrane
proteins and cytoskeletal elements:
The dystrophin complex (DAPC)
Disorders associated with mutations
in various members of the DAPC
Dystrophine:
Gène Xp21
Grande Pr- du cytosquelette 427kDa (3685 a.a)
Participe à l’attachement des myofibrilles au sarcolèmme
Mutation du gène → DMD, BMD, Cardiopathie dilatée
-Mutation avec CCL → D. tronquée en C-term pas
fixation/mbrne) →DMD sévère
Mutation sans CCL → BMD
-Dél en N-Term → sévère
C-Term, 3ème D → DMP
large del. 2ème D →Σptômes mineurs
DMD
 Description en 1868
 + Fr, + grave des DMx
 TRX, 1/3500 naiss
 Sex F peut être touché (F hétéro CK ↗, discrète
→sévère)≈ Inact.X, translocXautos, Σ Turner
CLINIQUE
 Début très précoce anténat(l. □ mx fœtal); Naiss: pas
HypoTonie (≠M.Cong)-CK ↗
 3-5 y: retard acquist marche (poss), sur pointe pieds
(diff. Courir, sauter, escaliers, chutes frtes)
 5-6 y: déficit ceinture Pelvienne (lordose, Gowers,
marche dandinante)- Rétract.Tenon Achille Hypertroph mx (mollet+++…)
 7-10 y: γ ceint. Pelv (chutes frtes, pas relever seul).
Extent Quadriceps, Jamb ant, Peron. Lat)
Ceint. Scap
Amyo mx déficients → aROT
 10-12 y: Perte marche
Immobilisation(atrophie →paralysie+Rétract
flechiss srtt) Att. Vicieuses irréductibles.
 20 y: Paralysie totale
 Décès/ I.Resp (cyphoscoliose, © décubitus, surInf
bronchique)
 Atteinte Cardiaque: très frte, Cardiomyopathie dilatée,
I.card.
Paralysie pseudo-hypertrophique chez un jeune garçon vu de dos
et de profil
Figure 5 Dystrophinopathie de Becker
avec hypertrophie bilatérale des mollets.
Examens complémentaires
 Enzyme sériques: CK ↗ (1ères y 200 х/N, Pic vers 3y)
 EMG: Tracé myopathique BASP
 Histo: aspect Dystrophique: Nécrose – Regénération
(inégalité de calibre, fibres nécrotiques, f.basophiles en
cours de regénération+ Fibrose [endo et périmysiale]+
Adipose)
ImmunoHistochimie: Immunomarquage/Dyst ↘↘↘
ou =0. Mosaïque mères porteuses.
Western-Blot: Immunoempreinte/é-Φrèse
 Lésion génomique.
A. Muscle normal (hématoxyline-éosinesafran ´ 400).M : fibre musculaire ; VX :
vaisseaux dans le secteur périmysial.
B. Dystrophie musculaire de Duchenne
(hématoxyline-éosine-safran ´ 200).
Atrophie musculaire, fibrose
interstitielle et involution adipeuse.
Nécrose-régénération des fibres.
A. Maladie de Duchenne, forme précoce. Nombreuses fibres rondes et opaques. Fibrose et
involution adipeuse.
Trichrome X 90.
B. Maladie de Duchenne, forme évoluée. Réduction du nombre des fibres et inégalité de taille.
Involution adipeuse sévère. Trichrome X 90.
Fig 7 : A. Immunofluorescence antidystrophine positive (muscle normal) X 225.
B. Immunofluorescence antidystrophine négative (muscle DMD) X 225.
C. Western-Blot antidystrophine. (1) Muscle normal (contrôle positif, protéine 400 KD), (2) dystrophie des ceintures, dystrophine
normale, (3) DMD (absence de dystrophine, protéine de 400 KD).
D. Immunofluorescence antidystrophine (muscle DMD), les plaques motrices réagissent fortement avec les anticorps antidystrophine X
225.
E. Contrôle sur une coupe sériée de la localisation des plaques motrices avec l'alpha-bungarotoxine marquée à la rhodamine X 225.
Immunofluorescence antidystrophine.
Muscle de conductrice DMD symptomatique. Aspect de mosaïque avec des
fibres positives et des fibres négatives (points blancs).
Immunohistochimie
Normal
Femme
Transmettrice DMD
DMD
BMD
Dystrophinopathies. Immunohistochimie et
biochimie.
A. Dystrophie musculaire de Duchenne. Absence
totale d’expression de la dystrophine dans les
membranes des fibres (immunohistochimie ×
250).
B. Dystrophie musculaire de Duchenne.
Expression anormale et compensatoire de
l’utrophine dans la quasi-totalité des fibres
(immunohistochimie × 200).
C. Dystrophie musculaire de Duchenne.
Diminution de l’expression de l’a-sarcoglycane
(immunohistochimie × 400).
D. Mère transmettrice de la dystrophie
musculaire de Duchenne : un immunomarquage
en mosaïque est obtenu avec les anticorps
antidystrophines dans les
membranes sarcolemmiques
(immunohistochimie × 400).
E. Western blot. Absence de dystrophine dans les
muscles des colonnes 1 et 2, correspondant à
une dystrophie musculaire de Duchenne.
Présence d’une
dystrophine tronquée et de poids moléculaire
inférieur à la normale dans le muscle de la
colonne 4, correspondant à une dystrophie
musculaire de Becker.
BMD
Description en 1955 = F.Bénigne DMD
Liée XR, début + tardif et évolution + lente
Gène Xp21 de la dystrophine
Mutation → ρtype + atténué
Incidence: 10 х moindre/DMD
Durée de vie70%/N → reproduction →transmiss mdie
CLINIQUE
 Début 12 y [2-20] (DMD a déjà perdu la marche)
 F.Classique:
Déficit Ceint Pelv, Quadriceps, J.A → 10-30y: Ceint SH
Hypertrophie: rare
Crampes d’effort+ Myalgies frtes
Vers 30 y : Perte marche
Décès >30y après les 1rs signes
 ∆θs ρtypiques:
F.Graves ≈ DMD
F.Discrètes à évol très lente (marche encore à 60 y)
Myalgies & Crampes: principale manifest.
Hypertrophie des mollets (ss déficit ḿ)
Myopathie Héréditaire du Quadriceps
Cardiomyopathie dilatée
Examens complémentaires
 CK : 20 х/N vers 20y (F.discrètes 3-10 х/N)
 EMG: ≈ DMD (prfs aspect Pseudo-Neurogène)
 B.Mx: ≈ DMD Fcθ sévérité ρtypq, stade évolutif
ImmunoHistichimie: marquage préservé mais ↘ĩ (de
façon uniforme, ∆ble en fcθ des fibres)
MERCI