Transcript Bestand

effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap
en borstvoeding op de pasgeborene
Karel Allegaert, MD PhD
UZ Leuven
Clinical research supported by the Fund for Scientific Research, Flanders (Belgium)
(FWO Vlaanderen) by a Fundamental Clinical Investigatorship (2009-2014)
Medicatie tijdens zwangerschap
Categorie
Omschrijving
A
- Studies mens: geen verhoogd risico voor de foetus tijdens het eerste trimester (geen bewijs
voor
risico’s in latere trimesters). De mogelijkheid voor foetale schade lijkt onwaarschijnlijk.
B
- Dierstudies: geen verhoogd risico voor de foetus + geen studies bij de mens uitgevoerd OF
- Dierstudies tonen bijwerkingen, maar studies bij de mens tonen geen verhoogd risico.
C
- Dierstudies tonen bijwerkingen+ geen studies bij de mens uitgevoerd OF
- Er werden geen studies bij dier en mens uitgevoerd. Toediening indien het mogelijke
voordeel
opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
D
-Studies bij de mens tonen risico voor de foetus, maar voordelen van gebruik kunnen
aanvaardbaar zijn ondanks het risico (vb. ernstige ziekte waar veiligere medicatie niet gebruikt
kan worden of niet werkzaam is).
X
-Studies bij mens en dier toonden evidentie voor foetale afwijkingen. Het risico van gebruik
staat niet in verhouding met enig mogelijk voordeel. Gebruik is tegenaangewezen.
Antidepressiva
•
Inhibitoren van re-uptake noradrenaline en serotonine
• Groep 1: Tricyclische antidepressiva (TCA)
• Groep 2: recentere producten
vb. imipramine
vb. venlafaxine
•
Monoamine oxidase (MAO)- inhibitoren
vb. fenelzine
•
Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI)
vb . fluoxetine
•
Selectieve noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRI)
vb. reboxetine
•
Stoffen die vrijzetting noradrenaline verhogen via α2 blok
vb. mirtazapine
•
Sint-Janskruid
Opm: Stemmingsstabilisator vb. lithium
Setting the scene…
Majeure depressie
• Vrouw / man ratio: 2
• Prevalentie algemene populatie: 6-16%
• Prevalentie tijdens de zwangerschap: 10%
Gebruik antidepressiva
Overige antidepressiva
SSRIs
MAOI
(DDD) Doorsnee dagdosis
300.000.000
250.000.000
200.000.000
150.000.000
100.000.000
50.000.000
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRIs))
Werkingsmechanisme
Inhibitie van serotonine re-uptake uit
de synaptische spleet, waardoor de
serotonerge neurotransmissie
versterkt wordt.
E.W.Boyer, M.Shannon
NEJM 2005;352;
p1112-1120
To treat or not to treat ?
Niet behandelde maternele depressie
• Verhoogde kans op prematuriteit en laag geboortegewicht
• Verhoogde kans op ontwikkelingsvertraging bij het kind
maanden (OR 1.34;95% CI=1.01–1.78; P=.043)
op 18
K.A.Yonkers et al. General Hospital Psychiatry 2009;31:403-413
Onderbreken therapie tijdens de zwangerschap
• Relaps 60-70%
Literatuur: voordelen van behandeling hebben meestal overwicht
op de mogelijke neveneffecten van in utero blootstelling aan antidepressiva.
Lange termijn outcome ?
ziekte, behandeling, omgeving/genetica
Developmental (dis)continuum
fetus
newborn
weight
caloric needs
infant
toddler
child
adolescent
adult
x2
x3
x 3-4
5m
1y
1y
Lichaamsproporties
Ref: Nelson’s textbook Pediatrics
Complexer, myelinisatie en synaptogenesis
In utero blootstelling SSRIs
Fluoxetine
• 11/14 studies: geen verhoogd risico
• 3/14 studies: wel verhoogd risico
(vooral cardiovasculaire malformaties)
Citalopram
• 5/7 studies: geen verhoogd risico
• 2/7 studies: wel verhoogd risico
(craniosynostose, omfalocoele,…)
Paroxetine
• 2 meta-analyses
• Verhoogd risico op cardiovasculaire malformaties
OR 1,72 (95% CI 1,22-2,42), OR 1,46 (95% CI 1,17-1,82)
M.Ellfolk. Reproductive Toxicology 30(2010): 249-260
Neonatal withdrawal or serotonerg syndrome ?
SSRIs en ‘PPHN’
Studie
Methoden
Resultaten
Chambers et al,
2006
Multicenter, Cases: 377 PPHN
Controls: 836
Exposure: SSRI gebruik na 20 wk
Associatie tussen materneel gebruik van SSRIs in late
zwangerschap een PPHN bij het kind. (OR 6,1 CI 2,2-16,8)
Källen and
Olausson, 2008
Retrospectieve cohort studie,
506 PPHN cases, 5 met
gedocumenteerd SSRI gebruik
Associatie tussen materneel gebruik van SSRIs en PPHN
bij het kind, zowel bij vroege als late blootstelling (OR 3,57,
CI 1,16-8,33)
Andrade et al,
2009
Multicenter, retrospectieve cohort
studie, 1104 SSRI exposure 3de
trim,
1104 matched controls
PPHN: 2 in exposure groep, 3 in
controlegroep
Geen verband tussen laattijdig SSRI gebruik en PPHN bij
het kind.
Karen et al, 2011
Case-control studie (1:6 ratio) van
primaire PPHN
SSRI exposure: 5% van controles,
niet in PPHN groep
PPHN is geassocieerd met geboorte via sectio.
Geen verband met in utero blootstelling aan SSRI.
K.L;wilson et al. Am J Perinatol 2011;28:19-24
Secundaire preventie: rationale ?
Behandeling
•
Rustige omgeving
•
Frequent kleine voedingen
•
Moeder-kind huidcontact
•
Supportieve zorgen
Sondevoeding of IV vocht
Sedatie
Intubatie (incidentie 0,3%)
Preventie?
•
Stopzetten antidepressiva 2 weken voor partus
Datum partus niet steeds voorspelbaar
Relapse depressie kan partus bemoeilijken
Onvoldoende evidentie
Lange termijn outcome van
in utero blootstelling aan antidepressiva
Nulman, 1997
• Vergelijking TCA, fluoxetine (SSRI), controles
• IQ, taal- en gedragsontwikkeling
op 16-86 maanden: geen verschil
Nulman, 2002
• Follow-up studie tot 71 maanden
• IQ significant en negatief geassocieerd met duur van
depressie
• Taalontwikkeling negatief geassocieerd met aantal
depressieve episodes na de geboorte
SSRIs en lactatie
•
Nagenoeg alle geneesmiddelen komen terecht in moedermelk
•
SSRIs
•
•
•
Via passieve diffusie en secretie
Meestal zeer kleine hoeveelheden (<1% maternele dosis)
Schatting van transfer naar het kind ??
•
M/P ratio (conc geneesmiddel in moedermelk / conc geneesmiddel in materneel
plasma)
 liefst M/P < 1
•
RID ‘relative infant dose’ (dagelijkse dosis via moedermelk in mg/kg/d, uitgedrukt
als percentage van dagelijkse maternele dosis in mg/kg/d)
 liefst RID < 10%
•
Directe plasma analyse kind
Drugs in lactation
Dose
(Dm)
Mothers’ plasma
M/P
Concentration
Infants’plasma
Milk
Dose
(Di)
Time
• M/P = milk/plasma ratio
• Di = Estimated infant dose
• Concentrationm x M/P x Volumemilk
• RID= relative infant dose = Dm (mg/kg/day ) / Di (mg/kg/day) *100%
SSRIs en lactatie
Fluoxetine
•
•
•
•
•
M/P ratio ±1
RID <10%
94,5% eiwitgebonden
Plasma T1/2: 2-3 dagen
Zwangerschap induceert
CYP2D6
• Piek moedermelk ± 6 u na
inname
• Meestal geen symptomen
• Casussen ‘koliek’ op 6-10 weken
Paroxetine
•
•
•
•
•
•
M/P ratio ± 1
RID 1-3%
95% eiwitgebonden
Plasma T1/2: 21 uur
Plasmaconc baby zeer laag
Piek moedermelk 4-7u na
inname
• Geen neveneffecten bij lactatie
SSRIs en lactatie
Sertraline
Citalopram
• M/P ratio 1
• RID 2%
• 98% eiwitgebonden
• Plasma T1/2: 26 uur
• Piek moedermelk 7-10 uur
• M/P ratio variabel 1-3
• RID 1-9%
• 80% eiwitgebonden
• Plasma T1/2: 35 uur
• Piek moedermelk 3-6u na inname
• Geen neveneffecten gemeld
• Casussen: onregelmatige ademhaling,
voedingsproblemen, lethargie
• Escitalopram: associatie NEC?
SSRIs en lactatie
Keuze behandeling moet gevolg zijn van gepersonaliseerde risico-voordeel
analyse. Volledige informatie verstrekken aan patiënte
Milde tot matige (postpartum) depressie: psychotherapie als eerste lijn
Medicamenteuze therapie voor matige tot ernstige depressie of geen respons op
psychotherapie
Keuze geneesmiddel afhankelijk van kliniek en eventuele vroegere therapieën
Bij eerste episode: sertraline of paroxetine
Start met laagst effectieve dosis
Monotherapie is te verkiezen
Klinische toestand moeder en kind dienen opgevolgd te worden
Geen routine bepalingen van serum waarden bij het kind, enkel indien klinisch
noodzakelijk
Clinical Obstetrics and Gynaecology 2009;52(3):483-497
•
Briggs:
– Refers to AAP guidelines
– Monitor for adverse events
•
Lactmed (toxnet.nlm.nih.gov )
– Drug found in plasma of infant
– No proven drug-related effect
– Monitor for excessive sedation and adequate weight gain
– Possibly serum levels to rule out toxicity
Drugs and breastfeeding
Take home messages
•
AD tijdens de zwangerschap: SSRIs meest frequent gebruikt
•
Geen associatie antidepressiva en congenitale malformaties
•
Neonatale adaptatieproblemen in 30% van kinderen met in utero blootstelling
•
Behandeling van neonatale adaptatieproblemen is supportief
•
Lange termijn outcome is onvoldoende bestudeerd
•
Tijdens lactatie: voorkeur voor sertraline of paroxetine
•
Cave: niet behandelde maternele depressie