Transcript DIAGNOSE

DIAGNOSE

Typisch probleem:
» Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ?
DIAGNOSE

Typisch probleem:
» Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ?
sarcoma (n=75)
niet-sarcoma (n=24)
hyperploidie:
hyperploidie:
minimum:
maximum:
gemiddelde:
mediaan:
variantie:
Std. Dev.:
Standard Error:
0.000
57.917
7.331
1.759
147.051
12.126
1.400
minimum:
maximum:
gemiddelde:
mediaan:
variantie:
Std. Dev.:
Standard Error:
Niet-parametrische test (Mann-Whitney U):
p<0.05
0.000
2.344
0.560
0.000
0.728
0.853
0.174
DIAGNOSE
Typisch probleem:
B
o
x&
W
h
is
k
e
rP
lo
t: h
y
p
e
rp
lo
id
ya
n
ds
a
rc
o
m
a
1
0
8
6
Hyperploidy

4
2
±
1
.9
6
*S
td
.E
rr.
±
1
.0
0
*S
td
.E
rr.
0
n
o
y
e
s
S
A
R
C
O
M
A
M
e
a
n
DIAGNOSE
Kan de cytometrische beschrijving van morphonucleaire
karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose
van weke delen sarcomas?
bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie?
DIAGNOSE
Typisch probleem:
H
is
to
g
ra
m
:H
Y
P
P
L
O
ID
4
0
3
0
2
0
Noofobs

1
0
0
-1
0-50 51
01
52
02
53
03
54
04
55
05
56
06
5 -1
0-50 51
01
52
02
53
03
54
04
55
05
56
06
5
S
A
R
C
O
M
A
:0
S
A
R
C
O
M
A
:1
DIAGNOSE
B
o
x&
W
h
s
i
k
e
rP
o
l
t: H
Y
P
P
L
O
ID
6
5
5
5
4
5
HYPPLOID
3
5
2
5
1
5
5
-5
0
1
S
A
R
C
O
M
A
M
n
i
-M
a
x
2
5
%
-7
5
%
M
e
d
a
i
nv
a
u
l
e
DIAGNOSE
G
R
A
D
E
v
s
.H
Y
P
P
L
O
ID
6
0
5
0
HYPLOID
4
0
3
0
2
0
1
0
0
0
1
G
R
A
D
E
2
DIAGNOSE









Diagnose: omgaan met onzekerheid
(Traditioneel) Klinische epidemiologie
Dichotomiseren van test resultaten
Validiteit: sensitiviteit, specificiteit, ROC curven
Predictieve waarde, likelihood ratio en het theorema van
Bayes
Beperkingen
De diagnostische onderzoeksvraag
Prevalentie functie
Logistische regressie
DIAGNOSIS




Patient:
 klachten
 diagnose
 behandeling
 ‘geschikt ?’
‘onderzoek, selectie’
 arbeidsgeneeskunde
 verzekeringsgeneeskunde
‘Algemene bevolking’
 overheid: prioriteiten
‘Occurrence research’ (epidemiologie)
 gezondheidsstatus als ‘afhankelijke variabele’
DIAGNOSE

Overgang gezond - ziek
 onzeker
wat
is ziek ?
illness
disease
sickness
DIAGNOSE
determinanten
biologische
start
vroegtijdige
detectie of
detectie van
pre-klinische stadia
pathologische
veranderingen
eindpunt
gewoonlijk
moment van
diagnose en
behandeling
DIAGNOSE

Overgang gezond - ziek
 onzeker

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening
 onzeker
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?
DIAGNOSE

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening
 onzeker
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?
Gebaseerd op distributie (statistiek, gemiddelde,
standaard deviatie) ?

DIAGNOSE

Gebaseerd op distributie (statistiek) ?
Histogram
For GROEP= ,00
N
6
a
Frequency
i
o
r
o
S
d
d
t
t
i
G
i
i
g
i
f
5
F
,
3
4
0
9
4
5
*
*
4
*
T
a
L
3
2
Std. Dev = 20,40
1
Mean = 115,5
N = 24,00
0
80,0
100,0
90,0
FOSFAAT
120,0
110,0
140,0
130,0
160,0
150,0
DIAGNOSE

Gebaseerd op distributie (statistiek) ?
Histogram
7
N
6
a
o
r
o
d
d
t
t
i
i
i
i
g
f
5
F
3
3
0
7
3
0
*
*
T
4
a
L
Frequency
3
2
Std. Dev = 21,72
1
Mean = 120,3
N = 33,00
0
80,0
100,0
90,0
Phosfate
120,0
110,0
140,0
130,0
160,0
150,0
170,0
DIAGNOSE

Gebaseerd op distributie (statistiek) ?
Histogram
N
For GROEP= ,00
a
*
T
a
L
4
Histogram
For GROEP= 1,00
3
3,5
3,0
2
2,5
1
Std. Dev = 20,40
2,0
Mean = 115,5
1,5
N = 24,00
0
80,0
100,0
90,0
120,0
110,0
140,0
130,0
160,0
150,0
Frequency
Frequency
i
o
r
6
S
d
d
t
t
i
G
i
i
g
i
f
F
,
3
4
0
9
4
5
*
1
9
9
0
2
9
2
*
5
1,0
Std. Dev = 21,00
,5
Mean = 133,0
N = 9,00
0,0
100,0
120,0
110,0
FOSFAAT
FOSFAAT
140,0
130,0
160,0
150,0
170,0
DIAGNOSE

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening
 onzeker
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?

Wat is de gebruikelijke praktijk ?
DIAGNOSE

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening
 onzeker
Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?

Klinische Epidemiologie !
DIAGNOSE
Voorbeeld:
Kan de cytometrische bepaling van morphonucleaire karakteristieken en DNA
inhoud helpen bij de diagnose van weke deel sarcoma?
Bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie?
Traditionele vraag:
Waar zou ik een afkappunt moeten plaatsen teneinde
een goed diagnostisch instrument te ontwikkelen?
Erboven is waarschijnlijk sarcoma
Eronder is waarschijnlijk geen sarcoma
DIAGNOSE
Voorbeeld: diagnose van glaucoom gebaseerd o intra-oculaire druk
Verdeling van intra-oculaire druk in de
'totale bevolking'
A
a
n
t
a
l
Intraoculaire druk in mm Hg
44
41
38
35
32
29
26
23
20
17
14
o
g
e
n
DIAGNOSE
N
u
m
b
e
r
Normal eyes
Glaucoma eyes
o
f
Intraocular pressure in mm Hg
44
41
38
35
32
29
26
23
20
17
14
e
y
e
s
DIAGNOSE
N
u
m
b
e
r
Normal eyes
Glaucoma eyes
o
f
Afkappunt:
goede sensitiviteit
slechte specificiteit
e
y
e
s
Afkappunt:
slechte sensitiviteit
goede specificiteit
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
Intraocular pressure in mm Hg
DIAGNOSE
Aandoening
aanwezig
afwezig
totaal
pos
a
b
a+b
neg
c
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
TEST
totaal
a
a+ b
d
predictieve waarde (-) =
c+ d
sensitiviteit =
a
a+ c
d
specificiteit =
b+ d
predictieve waarde (+) =
a+ d
accuraathe id =
a+ b+ c+ d
prevalenti e van de aandoening =
a+ c
a+ b+ c+ d
DIAGNOSE
VOORBEELD:
Waarde van intra-oculaire druk > 23 mm Hg als test voor de
aanwezigheid van glaucoom
glaucoom
positief
negatief
pos
druk >23 mm Hg
neg
totaal
totaal
104
20
124
2
543
545
106
563
669
DIAGNOSE
Voorbeeld: glaucoom
Afkappunt:
ROC-curve
sensitiviteit
1-specificiteit
Intra-ocular pressure in mm Hg
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Total
No glaucoma
5
10
45
78
92
93
92
78
45
15
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
563
Glaucoma
0
0
0
0
0
0
0
0
2
3
5
7
9
10
11
12
11
10
9
7
5
3
2
106
Total
5
15
45
78
92
93
92
78
47
18
10
7
9
10
11
12
11
10
9
7
5
3
2
669
DIAGNOSE

ROC- curve:
receiver-operator characteristic
curve
ROC Curve
1,00
,75
ideaal afkappunt ?
beste afkappunt ?
Sensitivity
,50
,25
0,00
0,00
,25
,50
,75
1 - Specif icity
Diagonal segments are produced by ties .
1,00
DIAGNOSE
ROC- curve:
– Hyperploidie en sarcoma
ROC Curve
1,0
,8
,5
Sensitivity

,3
0,0
0,0
,3
,5
,8
1 - Specificity
Diagonal segments are produced by ties.
1,0
DIAGNOSE
Voorbeeld:
In een gynecologische kliniek: patienten met symptomen
In deze setting: 5% prevalentie
Test:
cervix kanker
sensitiviteit: 90%
aanwezig afwezig
specificiteit: 97%
totaal
pos
45
28
73
neg
5
922
927
totaal
50
950
1000
test
PW(+) : 45/73 = 62%
PW(-) : 922/927 = 99.5%
DIAGNOSE
Bij pil-gebruiksters in een algemene praktijk (case
finding): patienten zonder symptomen
In deze setting: 0.5% prevalence
cervix kanker
Test:
sensitiviteit: 90%
specificiteit: 97%
aanwezig afwezig
totaal
pos
4
30
34
neg
1
965
966
totaal
5
995
1000
test
PW(+) : 4/34
= 12%
PW(-) : 965/966 = 99,9%
DIAGNOSE
In de tweede setting:
88% ‘onnodige’ diagnostische op punt stellingen
Predictieve waarde van pos. test is uitermate belangrijk voor
de practicus
Invloed op het bespreken met de patient
Aangezien de predictieve waarde ook afhangt van de
prevalentie van de aandoening, hoe gaan we hiermee om?
Theorema van Bayes
DIAGNOSE
Aandoening
aanwezig
afwezig
totaal
pos
a
b
a+b
neg
c
d
c+d
a+c
b+d
a+b+c+d
TEST
totaal
Likelihood Ratios
aannemelijkheids
quotiënten
a
sensitiviteit
likelihood ratio (+) = a + c =
b
1 - specificiteit
b+ d
c
1 - sensitiviteit
likelihood ratio (-) = a + c =
d
specificiteit
b+ d
DIAGNOSE
Likelihood Ratios
a
LR(  )  a  c
b
bd
LR(  ) 
a
bd

ac
b
a
ac
 LR(  ) 
b
bd
Anders gezegd:
‘posterior odds’ = LR(+) x ‘prior odds’
DIAGNOSE
Prevaletice en predictieve waarden bij constante sensitiviteit
en specificiteit
R
e
la
tietu
s
s
e
np
re
v
a
le
n
tiev
a
na
a
n
d
o
e
n
in
g
e
np
re
d
ic
tie
v
ew
a
a
rd
e
n
1
,0
1
,0
0
,8
0
,8
0
,6
0
,6
0
,4
0
,4
0
,2
0
,2
0
,0
0
,0
Negatiefpredictievewaarde
Positiefpredictievewaarde
(s
e
n
s
itiv
ite
it é
ns
p
e
c
ific
ite
it =0
.9
5
)
0
,2
0
,4
0
,6
P
re
v
a
le
n
tie
0
,8
0
,0
1
,0
P
W
(+
)
P
W
(-)
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
PW(+) =
Bewijs:
(sensitiviteit x prevalenti e)
(sensitiviteit x prevalenti e) + (1 - specificiteit)(1 - prevalenti e)
a ( a  c)
a
( a  c)

a  b a ( a  c )  b (b  d )
( a  c)
(b  d )
a ( a  c)
( a  c)( a  b  c  d )

a ( a  c)
b (b  d )

( a  c)( a  b  c  d ) (b  d )( a  b  c  d )
a
ac

a c a bcd

a
ac
b
bd



a c a bcd bd a bcd
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
• Toepasbaar ?
• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
• Toepasbaar ?
• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
• Toepasbaar ?
• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
• Toepasbaar ?
• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
• Toepasbaar ?
• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
• Sensitiviteit van mammografie hangt ook af van:
• leeftijd vrouw
• stadium van de aandoening (onbekend)
• ...
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
• Toepasbaar ?
• Sensitiviteit: een natuurconstante ?
• Prevalentie: beschikbaar? Welke prevalentie?
• Bvb. Retrosternale pijn als indicator voor MI
• Prevalentie specifiek voor
• Geslacht
• BMI (huidge en verleden)
• Rookgedrag (huidig en verleden)
• Lichaamsactiviteit (huidige en verleden)
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
•
•
•
•
Toepasbaar ?
Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?
Dichotomie ?
• RECAP: PW(+) intra-oculaire druk (iop) (84%)
• Hoeveel van de 100 patiënten met iop >23mm HG hebben glaucoom ?
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
•
•
•
•
Toepasbaar ?
Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?
Dichotomie ?
• RECAP: PW(+) intra-oculaire druk (iop) (84%)
• Hoeveel van de 100 patiënten met iop >23mm HG hebben glaucoom ?
• Hoeveel van de 100 patiënten met iop = 25 mm Hg hebben glaucoom ?
DIAGNOSE
N
u
m
b
e
r
Normal eyes
Glaucoma eyes
o
f
e
y
e
s
14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
Intraocular pressure in mm Hg
DIAGNOSE
Theorema van BAYES
•
•
•
•
•
Toepasbaar ?
Sensitiviteit: een natuurconstante ?
Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?
Dichotomie ?
Alternatieven ?
Prevalentie als een functie van...
DIAGNOSE
Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische
bevindingen
Streptococcen infectie
inspectie +
inspectie -
Ja
Neen
totaal
hoge koorts
104
45
149
geen hoge koorts
270
330
600
hoge koorts
177
435
612
3
72
75
554
882
1436
geen hoge koorts
totaal
Validiteit koorts ?
Predictieve waarde ?
Predictieve waarde geschat a.h.v. theorema van Bayes, d.w.z. gebruik makend van
sensitiviteit en specificiteit berekend bij inspectie - en van de prevalentie bij
inspectie + ?
DIAGNOSE
Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische
bevindingen
Streptococcen infectie
inspectie +
inspectie -
Ja
Neen
totaal
hoge koorts
104
45
149
geen hoge koorts
270
330
600
hoge koorts
177
435
612
3
72
75
554
882
1436
geen hoge koorts
totaal
Prevalentie als een functie van diagnostische karakteristieke (profiel) ?
DIAGNOSE
Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische
bevindingen
Streptococcen infectie
inspectie +
inspectie -
Ja
Neen
totaal
hoge koorts
104
45
149
geen hoge koorts
270
330
600
hoge koorts
177
435
612
3
72
75
554
882
1436
geen hoge koorts
totaal
100
Prevalentie als een functie van het diagnostisch profiel
80
60
40
Prev= 0.04 + 0.25(koorts) + 0.41(inspectie)
multiple linear regression
20
0
Inspectie -
Inspectie +
Geen hoge koorts
Hoge koorts
DIAGNOSE
Voorbeeld: glaucoom
Prevalentie:
Functie van
intra-oculaire druk
Intra-ocular pressure in mm Hg
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Total
No glaucoma
5
10
45
78
92
93
92
78
45
15
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
563
Glaucoma
0
0
0
0
0
0
0
0
2
3
5
7
9
10
11
12
11
10
9
7
5
3
2
106
Total
5
15
45
78
92
93
92
78
47
18
10
7
9
10
11
12
11
10
9
7
5
3
2
669
DIAGNOSE
Voorbeeld: glaucoma
1
,0
0
,9
0
,8
0
,7
0
,6
PREVALENCEGLAUCOMA
0
,5
0
,4
0
,3
0
,2
0
,1
0
,0
0
5
1
0
1
5
2
0
IN
T
R
A
-O
C
U
L
A
R
P
R
E
S
S
U
R
E
2
5
3
0
3
5
4
0
DIAGNOSE
Voorbeeld: glaucoom
Lineaire regressie ?
D
a
ta
:g
la
u
c
p
re
v
.S
T
A4
v* 3
5
c
1
,2
1
,0
0
,8
PREVAL
0
,6
0
,4
0
,2
0
,0
-0
,2
1
2
1
6
2
0
2
4
IN
T
R
A
O
C
2
8
3
2
3
6
4
0
DIAGNOSE
Voorbeeld: glaucoom
D
a
ta
:g
la
u
c
p
re
v
.S
T
A
4
v* 3
5
c
1
,2
1
,0
0
,8
PREVAL
0
,6
0
,4
0
,2
0
,0
-0
,2
1
2
1
6
2
0
2
4
IN
T
R
A
O
C
2
8
3
2
3
6
4
0
DIAGNOSE

Prevalentie functies, multipele regressie

Vorm, model van een prevalentie functie:
– lineair ?
Y    X
– logistisch !
Y
1
1  e (  X )
DIAGNOSE
Logistisch model:
Beste keuze voor het modelleren van een probabiliteit
Probabiliteit is de gemidelde waarde van een dichotomoom kenmerk
in een populatie (= individueel risiko)
1
,0
Z = index van de combinatie
van diagnostische indicatoren
(diagnostisch profiel)
F(Z)

0
,5
0
,0
-in
f
0
Z
burden
in
f
DIAGNOSE
Voorspellig van de kans op glaucoom gebaseerd op intraoculaire druk :
Y = f(X1),
Y is de prevalentie van glaucoom en X is de
intra-oculaire druk (in mm Hg)
1
1  e ( X )
1
Y
1  e ( 48.21501.936880X )
Y
Vervanging van X door de gemeten waarde van intraoculaire druk geeft de probabiliteit voor de
aanwezigheid van glaucoom gegeven die waarde van
intra-oculaire druk
DIAGNOSE
glaucoom
positief
negatief
pos
druk >23 mm Hg
neg
totaal
Y = f(X1),
totaal
104
20
124
2
543
545
106
563
669
Y is de prevalentie van glaucoom en X is het test
resultaat
1
1  e ( X )
1
Y
1  e ( 5.60397.252621X )
Y
Vervanging van X door 1 geeft PV+
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:
Logistische functie:
1
,0
F(Z)
1
f (Z ) 
1  e Z
0
,5
f (0) 
0
,0
-in
f
f () 
1
 0.5
1  e ( 0 )
0
1
0
1  e( )
Z
in
f
f () 
1
1
1  e (  )
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:

Het logistisch model:
Teneinde het logistisch model te bekomen :
Z    1 X 1   2 X 2  ...   k X k
Vervangen we deze lineaire term in de logistische functie:
f (Z ) 
f (Z ) 
1
1  e Z
1
1 e
( 
 i X i )
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:

Definitie van het logistische model:
P(Y  1 X 1 , X 2 ,..., X k ) 
Korter:
P( X ) 
1
1 e
( 
 i X i )
Onbekende parameters
1
1 e
( 
 i X i )
DIAGNOSE
Voorbeeld:
Kan de cytometrische bepaling van morphonucleaire
karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose
van weke deel sarcoma?
Bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie ?
Voorspelt die sarcoma?
Schat de functionele relatie tussen graad van
hyperploidy en de prevalentie van sarcoma
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:
logistisch model:
P( X ) 
1
1  e (  1HYPPLDEG  2 DIAM  3 HYPPLDEGDIAM )
‘FIT’: gebaseerd op de beschikbare data, worden de onbekende parameters
geschat door het statistisch programma.
  0.283
1  0.112
 2  1.291
 3  1.451
P( X ) 
1
1  e ( 0, 2830,112 HYPPLDEG1, 291DIAM 1, 451HYPPLDEGDIAM )
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:
SPSS-output
t
B
d
.
p
a
i
E
g
f
S
H
1
2
2
1
9
2
a
1
N
5
3
7
1
9
1
H
3
0
5
1
8
1
b
C
1
2
7
1
1
3
a
V
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:
a
a
t
i
d
i
c
R
C
O
c
e
n
o
r
0
O
1
r
S
S
0
2
,
3
1
5
1
7
,
4
1
7
O
,
7
S
S
0
2
,
1
3
2
1
7
,
2
3
3
O
,
7
S
S
0
2
,
0
4
0
1
7
,
0
5
0
O
,
8
n
SPSS-output
a
T
t
W
S
x
B
.
d
p
a
i
E
g
f
S
N
4
3
3
1
3
8
a
1
P
6
9
9
8
1
4
2
H
1
4
9
1
9
5
C
5
7
1
2
1
4
0
S
N
0
3
0
1
0
6
a
2
H
9
4
6
1
9
5
C
6
7
6
9
1
4
3
S
H
7
7
5
1
2
4
a
3
C
8
4
3
1
7
4
a
V
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:

Study design
– CAVE: Representatief (relevant) sample : correcte schatting van alpha
P( X ) 
1
1 e
( 
 i X i )
DIAGNOSE
LOGISTISCHE REGRESSIE:

Discussie
– Shift van de klemtoon op een probabiliteit op populatie niveau naar
een probabiliteit op het individuele niveau
– Aanvaardbaarheid (voor de practicus) ?