Transcript Nowe cyklotronowe radioizotopy dla terapii i diagnostyki PET

Nowe cyklotronowe
radiofarmaceutyki dla terapii
i diagnostyki PET
Seweryn Krajewski, Agnieszka MajkowskaPilip i Aleksander Bilewicz
Instytut Chemii i Techniki Jądrowej, Warszawa
9 kwietnia 2014 r., SLCJ, Life Sciences
Centrum Radiochemii i Chemii
Jądrowej
Pracownia Syntezy i Badań Radiofarmaceutyków
Prof. A. Bilewicz
Dr. E. Gniazdowska
Dr. M. Łyczko
Dr. P. Koźmiński
Dr. A. Majkowska-Pilip
Dr. M. Pruszyński
Dr. S. Krajewski
B. Bartoś
Doktoranci
A. Piotrowska
B. Filipowicz
E. Leszczuk
M. Gumiela
Ł. Janiszewska
Instytut Chemii i Techniki Jądrowej
11:50 Seweryn Krajewski – Nowe cyklotronowe radioizotopy
dla terapii i diagnostyki PET
12:05 Przemysław Koźmiński – Cząsteczki biologicznie czynne
jako wektory w projektowaniu nowych radiofarmaceutyków
12:20 Edyta Leszczuk – Nanocząstki jako nośniki emiterów
alfa w celowanej terapii
Rod-105
β- emiter
 105Rh
Τ1/2 = 35,4 h
Eβ max
250 keV (30%)
560 keV (70%)
Eγ
306,2 keV (5%)
319,1 keV (19%)
 105Rh
104
można otrzymać w reaktorze jądrowym
β  (4,4 h)
β  (35,4 h)
Ru(n, γ) Ru   
 Rh    Pd
105
105
105
P. R. Unni, M. R. A. Pillai (2002) Radiochim. Acta 90, 363-369
Cyklotronowa
105
produkcja Rh
Energia
deuteronów
[MeV]
14,0
Energia
na
próbce
[MeV]
Masa
próbki
[mg]
2,89
37,8
Aktywność
105Ru w
materiał
EoB
[kBq]
Aktywność
105Rh w
EoB [kBq]
Wydajność
dla 105Ru
[kBq/h∙mg]
Wydajność
dla 105Rh
[kBq/h∙mg]
tarczowy
1,62 ± 0,06
0,0954 ±
0,165
104
0,0856
± 105Ru
Ru(d,p)
0,0032
–
104Ru(d,n)105Rh
15,0
5,45
31,8
64,9 ± 1,1
10,3 ± 3,4
4,08 ± 0,08
0,372 ±
0,036
16,0
7,17
28,0
360 ± 13
50,3 ± 32,9
16,0 ± 0,3
0,858 ±
0,175
17,0
9,09
45,0
375 ± 27
33,5 ± 0,4
26,8 ± 2,0
1,27 ± 0,02
18,0
10,6
31,3
2710 ± 50
142 ± 3
163 ± 5
9,08 ± 1,45
18,5
11,3
32,5
2510 ± 40
201 ± 10
157 ± 2
4,55 ± 0,62
Właściwości jądrowe
68Ga, 44Sc i 43Sc
68Ga
44Sc
43Sc
T1/2
1,14 h
3,97 h
3,89 h
Emisja β+
89%
95%
88%
Eβmax
1,90 MeV
1,47 MeV
1,20 MeV
generator 68Ge/68Ga generator 44Ti/44Sc
Produkcja 68
44Ca(p,n)44Sc
Zn(p,n)68Ga
Główny
kwant γ
1077,3 (3,2%)
1157,0 (99%)
natCa(α,p)43Sc
natCa(α,n)43Ti
372,8 (23%)
i 43Sc tworzą parę teranostyczną ze 47Sc, ale także mogą
być stosowane z 90Y i 177Lu
44Sc
13C
NMR
HOOCH2C
Sc-DOTA
Lu-DOTA
Ga-DOTA
CH2COOH
HOOCH2C
N
N
N
N
CH2COOH
Porównanie z
68Ga
OH
N
H
HOOC
N
HOOC
N
H
N
N
H
O
O
O
N
S
COOH
HN
O
H
N
HO
O
N
N
N
N
HOOC
NH2
O
O
S
HN
O
H
N
HO
O
H
N
NH2
N
H
O
HO
HO
DOTATOC
DOTATATE
1400
177Lu-DOTATATE
1200
46Sc-DOTATATE
1000
800
600
68Ga-DOTATATE
400
200
0
0
5
10
czas
[min]
time [min]
15
NH
S
O
HO
H
N
N
H
O
COOH
O
H
N
N
H
HO
N
H
HOOC
O
H
N
O
NH
S
cps
N
O
H
N
O
OH
20
0.005 M H2C2O4/
0.07 M HCl
Generator 44Ti/44Sc
44Ti
b+
45Ti
b+
1.9
60.4 a
1.0
3.08 h
43Sc
44Sc
b+ 1.2
3.89 h
b+ 1.5
3.92 h
(p,2n)
45Sc
100 %
T1/2 = 60.4 a, max. 32 mbar at 22 MeV
5 mCi = 185 MBq, elucja możliwa
codziennie w 3 ml
Czynnik limitujący – koszt produkcji 44Ti,
oszacowany na 500 000 $ za 1 GBq z
powodu
wymagane
długiego
czasy
naświetlania wynoszącego 200 dni przy
strumieniu protonów 70 μA.
E. Ejnisman et al., Phys. Rev. C, 54 (1996) 2047
K. Zhernosekov et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 54 (2011) S239
M. Pruszyński et al., Appl. Radiat. Isot., 68 (2010) 1636
Cyklotronowa produkcja
44Sc
– 3,92 h
44mSc
44Ca(p,n)44Sc
44m
0,8
0,7
– 58,6 h
β
Sc  Sc  Ca(stable)
44
44
44Sc
44Sc
strumień – 30 μA
czas – 30 min
tarcza 44CaCO3– 100 mg
0,5
barn
lit.
44Ca(p,n)44mSc
0,6
0,4
0,3
0,2
0,1
44Sc,
44mSc
44mSc
0
5 6 7 8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
E(MeV)
Levkovskij, Act.Cs.By Protons and Alphas, Moscow 1991, USSR
Cyklotronowa produkcja
44Sc,
JRC, Ispra
Warunki naświetlania na
Scanditronix MC 40:
strumień – 2 μA
czas – 30 min
tarcza 44CaCO3 – 2 mg
Energia
protonów [MeV]
Energia protonów
na tarczy [MeV]
44mSc
44mSc/44Sc
19.0
5.57
87.7
0.03
0.023
19.5
7.28
2242.2
0.23
0.010
20.0
7.88
5486.9
2.05
0.037
20.5
8.89
13865.7
12.28
0.089
21.0
9.83
11215.4
14.16
0.126
21.5
10.7
14454.9
37.55
0.260
23.0
13.2
12593.5
65.68
0.522
26.0
17.5
8167.2
72.38
0.886
44Sc
[kBq]
[kBq]
[%]
Cyklotronowa produkcja
Ispra
Warunki naświetlania na
Scanditronix MC 40:
strumień – 0.5 μA
43Sc,
JRC,
40Ca(α,p)43Sc
40Ca(α,n)43Ti
43Sc
czas – 30 min
tarcza CaCO3 – 100 mg
grubość tarczy – 375 μm
energia cząstek
α [MeV]
energia cząstek α
na tarczy [MeV]
[MBq/μAh]
14,8
13,2
16,9
20,0
18,7
48,7
25,0
23,9
102,2
27,5
26,5
102,5
30,0
29,0
98,8
35,0
34,2
51,6
43Sc
Produkcja
T1/2 [h]
44Sc
Reakcja jądrowa
Tarcza
Warunki
naświetlania
Grubość
Otrzymana
aktywność [MBq]
43Sc
44Sc
43Sc
3,97
3,89
40
44
i
44
Ca(p,n) Sc
β
Ca( , n) T i43 Sc
43
40
Ca( , p)43 Sc
Wzbogacony 44CaCO3
Naturaly CaCO3
9 MeV, 19 μA, 2 h
24 MeV, 1 μA, 0.5 h
19 μm
375 μm
220
45
44/43Sc
wydzielenie z tarczy Ca
odzysk tarczy 44CaCO3
Rozpuszczenie
tarczy w
0,1 M HCl
Rozcieńczenie do
0,05 M oraz sorpcja
na kolumnie z żywicą
kompleksującą
Chelex 100
Elucja 0,01 M HCl
Żywica:
44/43Sc3+
Roztwór:
44/natCa2+
(NH4)2CO3, filtracja
Elucja 1 M HCl
44/43Sc3+
44CaCO
3
Znakowanie DOTATATE
OH
N
H
HOOC
44/43Sc3+
+ DOTATATE
N
N
acetate buffer, pH=6
95ºC, 30 min
O
NH
O
S
O
N
HOOC
COOH
O
S
H
N
O
HO
Wydajność znakowania [%]
44Sc
43Sc
10
98,4 ± 0,1
18,1 ± 1,0
15
–
99,2 ± 0,2
25
99,5 ± 0,2
98,9 ± 0,2
38
98,2 ± 0,9
–
HN
O
HO
Peptyd
[nmol]
H
N
N
H
Sc
N
O
H
N
O
H
N
NH2
N
H
O
HO
Znakowanie w obecności jonów Ca2+,
obliczenia:
Tarcza – 100 mg 44CaCO3 – 1 mmol
44Sc
– 740 MBq – 2,6x10-8 mmol
[Sc(DOT A)]
27.5
K

10
[Sc 3 ][DOT A]
[Ca(DOT A)]
17.2
K

10
[Ca 2 ][DOT A]
3
[Sc(DOT A)] K Sc(DOTA) [Sc ]

 520
2
[Ca(DOT A)] K Ca(DOTA) [Ca ]
Teoretyczna wydajność znakowania > 99%
Wyniki
Wydajność znakowania [%]
44Sc
86Y
31 nmol
73,2 ± 3,2
96,0 ± 1,5
po Sep-Pak®
99,2 ± 0,1
99,5 ± 0,7
Podsumowanie i wnioski

Możliwa jest produkcja 44Sc w GBq ilość przy zastosowaniu
wzbogaconej izotopowo tarczy 44CaCO3 oraz użyciu protonów
o energii 9 MeV.

Możliwe jest ograniczenie zanieczyszczeń
zoptymalizowane warunki naświetlania.

Produkcja 43Sc jest możliwa na cyklotronach wyposażonych w
źródło cząstek alfa w ilościach wystarczających do
obrazowania.

Osiągnięto znakowanie
radioizotopów.

Możliwe jest uproszczenie oraz przyspieszenie syntezy 44ScDOTATATE oraz 86Y-DOTATATE jeżeli pominie się krok
wydzielania tych izotopów z materiału tarczowego.
DOTATATE
>
44mSc
98%
stosując
dla
obu
PET-SKAND
Otrzymywanie radiofarmaceutyków opartych na
radionuklidach skandu dla pozytonowej tomografii
emisyjnej w ramach Programu Badań Stosowanych
Status organizacyjny wnioskodawcy: Sieć naukowa
Akronim: PET-SKAND
Planowany okres realizacji: 36 miesięcy
Koszt ogółem: 2 985 400 PLN
PET-SKAND
Lider:
Instytut Chemii i Techniki Jądrowej
Podmioty:
Narodowe Centrum Badań Jądrowych, Ośrodek
Radioizotopów POLATOM
Uniwersytet Warszawski
 Środowiskowe Laboratorium Ciężkich Jonów
 Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych
Cel projektu
Otrzymanie radiofarmaceutyków
opartych na radionuklidach 43Sc
i 44Sc, które mogłyby zastąpić
dotychczas stosowane w technice
PET radiofarmaceutyki znakowane
68Ga.
Cele szczegółowe







określeniem wydajności reakcji 44Ca(p,n)44Sc i oznaczeniem
czystości radionuklidowej 44Sc otrzymywanego w tej reakcji
wyznaczeniem funkcji wzbudzenia dla reakcji 42Ca(d,n)43Sc i
czystości radionuklidowej 43Sc otrzymywanego w tej reakcji
opracowanie technologii produkcji stabilnych tarcz wapniowych
adaptacją stanowiska tarczowego do naświetlania tarcz
proszkowych w cyklotronie PETtrace
opracowaniem i zoptymalizowaniem metody wydzielania 43Sc i 44Sc
z tarcz wapniowych
znakowanie biomolekuł: DOTATATE, DOTA-bombezyna, DOTASubstancja P oraz DOTA-nanociało lub DOTA-mAb
charakterystyką biokoniugatów – porównanie lipofilowości i
powinowactwa komórkowego z 68Ga-DOTA-peptyd
Cele szczegółowe





możliwością znakowania biokoniugatów opartych na chelatorze
DOTA w obecności jonów Ca2+ (bez wydzielania 43/44Sc z tarczy
wapniowej)
opracowaniem systemu automatycznego wydzielania 43/44Sc z tarczy
i znakowania biokoniugatów
opracowaniem metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału
tarczowego
oceną jakości uzyskanych 43/44Sc oraz biokoniugatów według
wymagań farmakopei
testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych 43,44Sc
przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego
(OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa
towarzyszące ruchowi cząstek β+ w ośrodku badanym (myszy)
PET-SKAND
SLCJ:
 Wyznaczenie funkcji wzbudzenia dla reakcji 44Ca(p,n)44Sc i
42Ca(d,n)43Sc oraz Zbadanie czystości radionuklidowej powstałych
produktów w funkcji energii protonów i deuteronów
 Opracowanie technologii wytwarzania stabilnych tarcz wapniowych
 Adaptacja stanowiska tarczowego dla naświetlania tarcz
proszkowych dla cyklotronu PETtrace
 Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z
tarcz wapniowych
 Opracowanie systemu do automatycznego wydzielania 43,44Sc z
tarczy i znakowania biokoniugatów
IChTJ:
 Zbadanie możliwości znakowania biokoniugatów opartych na
chelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+ (bez wydzielania 43/44Sc z
tarczy wapniowej)
PET-SKAND
NCBJ:
 Opracowanie wymagań jakościowych dla 43Sc i 44Sc oraz
biokoniugatów znakowanych tymi izotopami
IChTJ i NCBJ:
 Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z
tarcz wapniowych
 Opracowanie metod znakowania biokoniugatów izotopami 43Sc i 44Sc
 Charakterystyka radiobiokoniugatów znakowanych 43Sc i 44Sc
 Opracowanie metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału
tarczowego
NCBJ i CNBCh:
 Testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych 43,44Sc
przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego
(OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa
towarzyszące ruchowi cząstek β+ w ośrodku badanym (myszy).
Dziękuję za uwagę