Transcript Tratamiento contra dianas génicas

Avances en TPH de Donante
Familiar Haploidéntico
Jaime Sanz
Servicio de Hematología
Hospital Universitario La Fe
Sesión monográfica
Valencia, 10 de noviembre 2011
Esquema de la presentación
• Introducción
- Concepto
- Incompatibilidad KIR
• Haplo-TPH con depleción T
- Resultados Peruggia
- Resultados de otros centros
- Mejoras del modelo
• Haplo-TPH sin depleción T
- Ciclofosfamida post-infusión
- Otras modalidades de intensificación profilaxis de la
EICH
• Selección de donante
• Propuesta
Introducción
Introducción
Median time ~ 3-6 months
One-Haplotype Mismatched
Family Member ~ 100%
40%
30%
MATCHED
UNRELATED
No Donor
Matched
sibling
30%
Introducción
Herencia por haplotipos
Introducción
Ventajas
• Disponibilidad de donante casi universal
• Rápido
• Barato
• Cómodo
Introducción
Killer cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR)
Incompatibilidad KIR
Alleles for KIR groups
Group 1 HLA-C alleles
Group 2 HLA-C alleles HLA-Bw4 alleles
(Ser 77, Asn 80)
(Asn 77, Lys 80)
B5 (all)
Cw1 (all)#
Cw2 (all)
B13 (all)
Cw3 (all except C*0307, C*0310 and C*0315)
C*0307
B17 (all)
Cw7 (all except C*0707 and C*0709)
C*0315
B27 (all)
Cw8 (all)
Cw4 (all)
B37 (all)
Cw12 (except C*1205, C*12041, C*12042)
Cw5 (all)
B38 (all)
Cw13 (all)
Cw6 (all)
B44 (all)
Cw14 (all, except C*1404)
C*0707
B47 (all)
C*1507
C*0709
B49 (all)
Cw16 (all except C*1602)
C*1205
B51 (all)
C*12041
B52 (all)
C*12042
B53 (all)
Cw15 (all except C*1507)
B57 (all)
C*1602
B58 (all)
Cw17 (all)
B59 (all)
Cw18 (all)
B63 (all)
B77 (all)
B*1513/16/17/23/24
Incompatibilidad KIR
Bases de aloreactividad NK
Donor
HLA
Recipient
NK cell
Target
HLA-C group 2
Cw2
KIR2DL1
HLA-C group 1
Cw1
KIR2DL
2/3
HLA-Bw4
KIR3DL1
HLA-C group 2
Cw2
HLA-Bw4
Haplomismatch +
KIR ligand
mismatch:
Lysis!
Incompatibilidad KIR
Post-engraftment generation of
donor-vs-recipient alloreactive NK cells
cells/cmm
600
CD16
400
CD8
200
CD4
0
0
50
100
150
200
Stem cell graft from “allo NK” donor
Incompatibilidad KIR
Expectativas del modelo
Prevents priming of allogeneic T cells
contained in the BM graft and, thus,
reduces GvHD.
DC
DC
DC
Donor’s
Alloreactive
NK cells.
Lysis
NK
Lysis
leukaemia
Lysis
T
T
This prevents graft rejection.
T
This prevents
relapses.
leukemic
Ruggeri L et al. Science 2002;295:2097-2100
TPH Haploidéntico
CON
Depleción T
Haplo-TPH con depleción T
Estrategia
Haplomismatch
Fatal
GvHD
Immune suppression
Slow immune
reconstitution
Risk of graft failure
Infections
High cell Host immune
dose
supression
Haplo-TPH con depleción T
The Perugia experience
Acondicionamiento:
TBI (8Gy) + Tiotepa + Fludarabina + ATG
Día 0: Infusión de PH de SP
1. Mega dosis de CD34+ (>10 x 106/kg)
2. Selección de CD34+
Profilaxias EICH
No
Haplo-TPH con depleción T
The Perugia experience
Recaída
No impacto de la aloreactividad NK
Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454
Haplo-TPH con depleción T
The Perugia experience
TRM
Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454
Haplo-TPH con depleción T
The Perugia experience
Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454
Haplo-TPH con depleción T
The Perugia experience
Disease-free survival
Aversa F et al. JCO 2005;23:3447-3454
Haplo-TPH con depleción T
Registro EBMT
TRM
Ciceri F et al. Blood 2008;112:3574-3581
Haplo-TPH con depleción T
Registro EBMT
Ciceri F et al. Blood 2008;112:3574-3581
Haplo-TPH con depleción T
Registro EBMT
1.0
Pattern of late TRM and late relapse due to failure of
immune reconstitution
TRM
AML
ALL
RI
0.2
0.4
0.6
0.8
n=273
0.0
6
0
12
1
2
3
Haplo-TPH con depleción T
Infusión de Tregs
• Tregs (CD4+/CD25+): actividad inmunomoduladora
- Frenan autoinmunidad: depleción de Tregs 
enfermedades autoimmunes
- En ratones: Tregs suprimen EICH letal y favorecen
reconstitución inmune post-TPH tras coinfusión con
linfocitos T convencionales
• Protocolo en Peruggia  ↓EICH
Di Ianni M et al. Blood 2011;117:3921-3928
Haplo-TPH con depleción T
Infusión de Tregs
Reconstitución inmune tras TPH
con infusión de Treg
Outcome
13 of 26 patients died:
• VOD: 3
• multiorgan failure: 1
• adenoviral infection 2
• EICH: 1
• Sepsis: 1
• Toxoplasmosis: 1
• IFI: 4
At a median follow-up of 12
months (range, 9-21), 12 of
26 (46.1%) patients were
alive and disease free.
Di Ianni M et al. Blood 2011;117:3921-3928
Haplo-TPH con depleción T
Depleción selectiva de linfocitos T aloreactivos
• Objetivo: ↓EICH preservando efecto GvL y reconstitución
inmune
• Técnicas:
- Ingeniería con gen suicida
- Purging fototodinámico: tinciones fotoactivas captadas
por LT activados
- Anti-CD25 monoclonal antibody
• Resultados: muy preliminares y poco impresionantes
Haplo-TPH con depleción T
Conclusiones
• Técnica viable
• Buenos resultados en Peruggia pero no reproducibles
• Poca EICH  buena calidad de vida
• Muy elevada mortalidad: +++ infecciones
• No muy apetecible: ya probamos y fracasamos!
TPH Haploidéntico
SIN
Depleción T
CY a altas dosis
Racional
• Ciclofosfamida (Cy) es un potente inmunosupresor con
toxicidad selectiva a linfocitos activados tras estimulación
antigénica
• Su administración precoz tras infusión de PH puede
inducir actividad citotóxica bidireccional contra
reacciones host-versus-graft (HVG) y GVH
• Cy a altas dosis no induce mieloablación
• Hematopoietic stem cells expresan altos niveles de
aldehido deshidrogenasa, enzima responsable de
resistencia celular a Cy
• En modelo animal: Cy a altas dosis post-TPH
histoincompatible inhibe rechazo de injerto y la EICH
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Mediana 15 días
Mediana 28 días
(rangos: 11–42 días) (rangos: 0-395 días)
Fallo de injerto en 9 de 66 pacientes evaluables (13%) 
recuperación autóloga
Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
TRM/recaída
DFS/OS
DFS por enfermedad
Luznik et al. BBMT 2008;14:641-50
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Phase II trial of non-myeloablative conditionning and HLAmismatched (HLA-Haploidentical) bone marrow transplantation
for patients with hematologic malignancies: results of Blood and
Marrow Transplant Clinical Trials Network Protocol 0603
Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Características de los pacientes
Variables
n
50
Centros
17
Edad (años): mediana, rangos
51, 7-70
Enfermedad y fase de la enfermedad
32/20
• LA (LMA/LLA)
31 (25/6)
RC1/RC2/≥RC3
15/12/4
• Linfomas
RC/RP/Resistencia
19
7/12/0
Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Hematopoietic recovery.
Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
EICH
Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH no mieloablativo
Resultados
Brunstein C G et al. Blood 2011;118:282-288
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH mieloablativo
IV Busulfan + Cy
T-cell replete bone marrow
Cy (50 mg/kg/day) on days 3 and 4 + mycophenolate
mofetil for 35 days + tacrolimus for 6 months
17 pacientes
Symons H et al. Blood 2010;116. Abstract
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH mieloablativo
fludarabine (40mg/m2/day × 4), melphalan (140mg/m2) and
thiotepa (10mg/kg).
T-cell replete bone marrow
Cy (50 mg/kg/day) on days 3 and 4 + mycophenolate
mofetil hasta +100 + tacrolimus
Variables
n
24
Edad (años): mediana, rangos
47, 24-65
Leucemia aguda
13
Fase avanzada (%)
58
Ciurea SO H et al. BBMT 2011;17: S227-S227. Abstract
Haplo-TPH SIN depleción T
CY a altas dosis tras TPH mieloablativo
Resultados
(mediana de seguimiento 6 meses)
Variables
IA prendimiento mieloide (%)
Días a PMN500, mediana, (rangos)
100
19 (5-40)
IA EICH aguda II-IV (n)
4
IA TRM (%)
14
IA recaída (%)
39*
* Sólo 1 en RC
Ciurea SO H et al. BBMT 2011;17: S227-S227. Abstract
Haplo-TPH SIN depleción T
Otras modalidades
Unmanipulated haploidentical stem cell transplantation
using myeloablative or reduced-intensity preconditionning
regimen
Ikegame K, Yoshihara S, Kaida K et al. Hyogo College of
Medicine, Japan
Acondicionamiento:
• Mieloablativo: FLU + HDAC + CY + TBI (8 Gy)
• Intensidad reducida: BU o MEL + FLU + ATG +/- HDAC
Infusión: MO sin depleción T
Profiaxis EICH: Tacrolimus + Metilprednisolona + MMF +
MTX ciclo corto
Haplo-TPH SIN depleción T
Otras modalidades
Non T-cell depleted, G-CSF primed bone marrow
transplantation from haplo-identical donors for patients
with high-risk acute myeloid leukemia
De Angelis G, Santanore S, Cerretti R, et al. Tor Vergata
Polyclinic.
Acondicionamiento (GETH_TSCU): TT+ BU + FLU + ATG
Infusión: MO sin depleción T
Profiaxis EICH: MTX ciclo largo + CSA (1 año) + MMF +
Basiliximab (anti CD25)
Haplo-TPH SIN depleción T
Otras modalidades
A 2-step approach to myeloablative haploidentical stem cell
transplantation: a phase 1/2 trial performed with optimized
T-cell dosing.
Grosso D, et al. Blood 2011 Oct 27;118(17):4732-9.
Acondicionamiento TBI (12 Gy) días −9 a −6
Infusión1: DLI día -6
Profiaxis EICH:
Cy 60 mg/kg días −3 y −2
Tacrolimus and MMF inicio en −1
Infusión2: CD34+ en día 0
Selección de donante
Selección de donante
Incompatibilidad KIR
Ruggeri L. Science 2002;295:2097-100
Selección de donante
Incompatibilidad KIR
Efecto beneficioso de la
incompatibilidad KIR
OS
DFS
Relapse
Symons HJ. BBMT 2010;16:533-42
Selección de donante
Incompatibilidad KIR
Efecto deletéreo de la
incompatibilidad KIR
TRM
EICH
Huang XJ. Leukemia 2007;21:848-51
Selección de donante
Incompatibilidad KIR
Efecto deletéreo de la
incompatibilidad KIR
Recaída
DFS
Huang XJ. Leukemia 2007;21:848-51
Selección de donante
Madre
Event-free survival of patients receiving parental
donor haploidentical HSCT for acute leukemia.
Stern M et al. Blood 2008;112:2990-2995
Conclusiones
• Utilización creciente TPH de donante familiar
haploidéntico
• Perfeccionamiento en el procedimiento sin
manipulación del injerto
• Resultados clínicos similares a otros tipos de
TPH: TSCU = TPH de DNE = haplo-TPH
• Ventajas por el tipo de donante
Propuesta
Acondicionamiento mieloablativo
TT 10mg/kg + IV Bu 9,6 mg/kg +
Fludarabina 150 mg/m2
Acondicionamiento intensidad reducida
TT 5mg/kg + IV Bu 6,4 mg/kg +
Fludarabina 150 mg/m2
Infusión PH
SP de donante familiar haploidéntico
Donante: madre (NIMA)+/- incomp KIR
Profilaxis EICH
Cy 50 mg/kg días -3 y -4
MMF + tacrolimus
Propuesta
Indicaciones
• Mini TPH
- No hermano HLA-idéntico
- No DNE en tiempo razonable
• TPH mieloabativo
- No UCU
- Indicaciones con malos resultados de TSCU: MDS,
mielofibrosis, Hodgkin