Transcript Maladies héréditaires liées au métabolisme des
Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides
SFEIMA Avril 2011
Structure des phospholipides et des sphingolipides
Tête hydrophile Queues hydrophobes
Biosynthèse
: principalement au niveau du RE mais également au niveau de La membrane mitochondriale et du golgi
Catabolisme
: au niveau du lysosome
Rôle des PL et SPL en physiologie
• • • • •
Structural
– Membranes cellulaires – Myéline
Métabolisme énergétique Signalisation (Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..)
– Inflammation – Apopotose – Régulation du métabolisme (Acylation)
Reconnaissance cellulaire Transport membranaire et autophagy
Maladies de surcharge lysosomales
Galactose Glucose GalNac Ac. Sialique Céramide
b
-galactosidase GM1
b
-hexosaminidase A GM2 Céramide Globoside Céramide Céramide Ganglioside neuraminidase GM3
b
-hexosaminidase A et B Céramide Sphingomyéline SO 4 Arylsufatase SO 4 Céramide
a
-galactosidase Choline-P Céramide Céramide
b
-galactosidase Céramide Gluco cérébroside Céramide
b
-glucosidase sphingomyélinase Choline-P
DHAP Glycérol NADH CH 2 -OH CH-OH O 3 P-O-CH 2 ATP AcetylCoA Acyl transférase 3-Phosphoglycerol O CH 2 -O- C CH-OH O 3 P-O-CH 2 Lysophosphatidic acid AcetylCoA Acyl transférase O CH 2 -O- C O 3 CH 2 -O- C P-O-CH 2 O Phosphatidic acid O CH 2 -O- C CH 2 -O- C -C-O-CH 2 O Triacylglycerol O NH 3 CH 2 -O- C CH 2 O CH CH 2 -O-P-O-CH 2 OH 2 -O- C O Phosphatidylethnolamine Diacylglycérol Acyltransférase O CH 2 -O- C CH 2 -O- C HO-CH 2 O Diacylglycerol Phosphatidylsérine synthase Phosphatidylsérine Décarboxylase O H 3 N + COO CH 2 -O- C CH O CH 2 -O- C CH 2 -O-P-O-CH 2 O OH Phosphatidylserine Phosphatidate Phosphatase Phosphatidylcholine synthase CH3 CH3 N + CH3 CH 2 O -O- C CH2 O CH 2 -O- C CH2-O-P-O-CH 2 O OH Phosphatidylcholine
LIPIN1 : Phosphatidate phosphatase
Biochimie LIPIN1 code pour l’enzyme Phasphatidate phosphatase enzyme Mg-dépendante Acide phosphatidic (Phosphatidate) : - Lipide de signalisation intracellulaire - Précursseur des triglycérides et phospholipides Localisation nucléaire et membranaire - Régulation de la biosynthèse des PL et TG ; lipogénèse et les lipoprotéines - Amplificateur de l’action des PPARa et de son coactivateur PGC-1a
LIPIN1 : Phosphatidate phosphatase
Clinique : Maladie autosomique récessive Rhabdomyolyse et myoglobinurie avant 5 ans
(fièvre, anésthésie, jeûne…), CPK
Myopathies induites par les statines 29 patients avec rhabdomyolyse : 17 (59%) avec mutation LIPIN1 Physiopathologie importante expression de LIPIN1 dans le muscle, PL plasma normal Différentes hypothèses : - Déficit en oxydation des AG (Rôle des TG) - Baisse de l’activité des PPARa
PLA2G6 : Phospholipase A2
b
CoA-SH Acyltransférase Acétyl-CoA Remodelage des membranes
PLA2G6
Phospholipase A2
b
signalisation: Arachidonate Phosphoinositol
PLA2G6 : Phospholipase A2
b
Biochimie PLA2G6 code pour iPLA2b enzyme PLA groupe 4, calcium dépendante, Libération des AG libres à partir des phospholipides et lysoPL membranaires : - Rôle dans la signalisation intracellulaire : arachidonate, eicosanoïdes - Rôle dans les processus inflammatoires - Rôle dans l’apopotose
PLA2G6 : Phospholipase A2
b
Clinique Autosomique récessive -INAD : Infantile neuroaxonal dystrophy (avant 5 ans) : retard PM, Hypotonie, tetraparésie, atrophie cérébelleuse, atrophie optique, nystagmus, strabisme, Corps sphéroides, accumulation du fer dans globus pllidus et sub. Grise
-NAD atypique forme juvénile (2 à 18 ans) -Dystonie-parkinson dopa-sensible : -absence de sphéroïdes, corps de Lewy, a-Syn, dépôts de fer inconstants, troubles
psychiatriques : rigidité, dystonie, parkinson, Physipathologie Homéostasie et turnover des PL : accumulation anormale des PL : sphéroides Interaction avec la calmoduline, altération des voies de signalisation
PLA2G6 : Phospholipase A2b
(A) Brain MRI of patients A, B1, and B2. (B) SPECT of patient B1. Frontotemporal lobar atrophy was evident in all 3 patients. Patient A showed iron accumulation in the substantia nigra and striatum on T2-weighted image of MRI Yoshino,
Neurology. 2010
TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase
O CH 2 -O- C O CH 2 -O- C O-P-O-CH 2 O H O Phspatidic acid Phosphatidate cytidyltransférase Cytosine Ribose O O-P O O H O CH 2 -O- C O CH 2 -O- C O-P-O-CH 2 O OH Citydyldiphosphate diacylglyderol Phosphatidate GP synthase O CH 2 -O- C O O CH 2 -O- C O HO-P-O -CH 2 -O-P-O-CH 2 OH OH Phosphatidyl glycerophosphate Phosphatase Cardiolipine synthase O CH 2 -O- C O O CH 2 -O- C H HO-CH 2 -CH-CH 2 -O-P-O-CH 2 O OH Phosphatidyl Glycerol Cardiolipin Tafazzine
TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase
Biochimie Cardiolipine :
• lipide de la membrane mitochondriale, associé aux
complexes impliqués dans la synthèse de l’ATP (ATP Synthase, cyt oxydase, NADH DHase).
MLCT-1: Assure la structure symétrique et la résonance électronique de la cardiolipine
• Source de protons • Neutralisation des charges négatives pendant le transfert
des électrons
TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase
Clinique Chromosome X récessive Syndrome de Barth : Déficit énergétique, débute en général dans l’enfance.
- Retard staturo-pondéral - Cardiomyopathie (dilatation biventriculaire) - Faiblesse musculaire - Neutropénie Association fréquente avec acidurie 3-methylglutaconique et hypocholestérolémie Il existe des formes atténuées voir asymptomatiques.
Physiopathologie Asymétrie de la CL et perte de la résonance électronique = déficit de synthèse ATP Acide méthylglutaconique proviendrait de la fuite mitochondriale de la leucine?
TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase
HO-CH 2 -CH-COO NH3 + L-Serine OH
+
CH 3 -CH-COO NH3 + Alanine Sulfatides Faty acid hydroxylase OH
+
AcétylCoA CoA Palmitoyl CoA CoA Sérine palmitoyl transférase CoA-SH HO-CH 2 CoA OH 2 hydroxyacétylCoA OH -CH-CH NH3 + D-Erythrosphingosine Dihydrocéramide Synthase Désaturase Galactose O-CH 2 -CH-CH HN-C O Céramide galactosyl transférase OH HO-CH 2 -CH-CH AcetylCoA CoA-SH HN-C O Céramide glucosyl transférase Ceramide NH 3 + -CH2-COO OH Glycine OH Glucose O-CH 2 -CH-CH HN-C O Lactosylcéramide synthase OH Glucosyl céramide CH 3 -CH-CH NH3 + 1-Deoxy-sphinganine CH 2 -CH NH3 + 1-Deoxy-methylsphinganine Galactose Galactose NAcNeu Glucose O-CH 2 -CH-CH HN-C O Lactosylceramide GM3 synthase OH Glucose O-CH 2 -CH-CH HN-C O GM3
SPTLC1 et 2 : Sérine palmitoyltransférase
Biochimie SPT enzyme constitué de 2 S/U (SPTLC1 associé à SPTLC 2 ou 3).
Synthèse de novo des sphingolipides Rôle
• constituants des Mb, • développement, • signalisation
Clinique : Autosomique dominante. Neuropathie axonale périphérique débutant à l’âge adulte. Perte de la sensibilité à la douleur et la température.
- Neuropathie sensitive héréditaire type 1 - Neuropathie autonome type 1 Déficit sensitif distal, avec des atteinte variable des nerfs moteurs (légère faiblesse musculaire). Les atteintes neurologiques sont compliquées par des infections sévères, (ostéomyélite)
SPTLC1 et 2 : Sérine palmitoyltransférase
Physiopathologie Mutations sur les s/u 1 ou 2, responsables de la perte de la spécificité de substrat.
La glycine et alanine sont utilisés à la place de la sérine.
Formation et accumulation de sphingolipides neurotoxiques (DSBs):
• •
1-déoxysphingosine 1-déoxyméthylsphingosine Les DSBs interfèrent avec la formation des neurites sur des cellules in vitro.
FA2H : Faty acid 2-hydroxylase
Biochimie La biosynthèse de novo du céramide à partir de la sphingosine nécessite un acide gras hydroxylé par FA2H.
Le céramide précurseur du galactosyl céramide et sulfatides = constituants importants de la myéline. Clinique : maladie autosomique récessive Début progressif dans l’enfance, mais également à l’âge adulte - Leucodystrophie, dystonie, paraparésie spastique (SPG35) - NBIA :neurodégénération avec dépôts de fer (globus pallidus) Ataxie, dystonie, dysmétrie, quadriplégie spastique avec signes pyramidaux.
Nystagmus et strabisme acquis sont constants. Atrophie cérébelleuse.
Pas de neuropathie périphérique.
FA2H
: Faty acid 2-hydroxylase
Kruer et al; Ann Neurol. 2010
FA2H
: Faty acid 2-hydroxylase
Physiopathologie Défaut de synthèse de la myéline, apoptose (voie des céramides) Présence d’homologie avec le domaine de la cytochrome B5 heme binding protein Expliquerait les dépôts de fer.
GM3 synthase : Lactosylcéramide
a
2,3 silayltransférase
Biochimie GM3 synthase enzyme ubiquitaire fortement exprimée dans le SNC Synthèse du ganglioside GM3 précurseur des gangliosides complexes (GM, GD et GT), Constituants importants des membranes, rôle dans la signalisation (lipid raft).
Clinique Autosomic récessive (1 seule publication avec 2 familles Amishes) Début dans les premiers jours de la vie (2 semaines – 3 mois).
- Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome Crises d’épilepsie toniques et cloniques, difficile à contrôler par chimio.
stagnation et régression psychomotrice. Atrophie cérébrale diffuse