Transcript Anti sérotoninergiques et risque hémorragique

Quid des saignements sous
anti dépresseurs inhibiteurs
de la sérotonine
y a-t-il lieu d’en parler 1 heure …
► Jeudi
15 Novembre 2012 CHU ANGERS
Utilisation des SSRIs
►
Entre 1988 et 2002 : 67,6 millions de nouveau patients traités par SSRIs
aux USA : 6,6% de la population
►
En France :
 se vendrait quelques 65 millions de boîtes d’antidépresseurs par an en France
(championne du monde de la consommation !)
 Objet d’une intense et récurrente polémique
►
Journal Le FIGARO du 29/02/2008 « Les antidépresseurs, trop c'est trop ! »
 On se souvient des propos présentant Prozac comme la pilule du bonheur abusivement
consommée par les Français ! Nouvel épisode : Prozac® et les autres antidépresseurs de
nouvelle génération ne seraient ….
 ….Tous les médecins à travers le monde ont appris qu'un état dépressif est mieux soigné
par un antidépresseur plus un soutien psychothérapique que par antidépresseur seul ou
psychothérapie seule. Et ne feignons pas d'ignorer que la consommation
d'antidépresseurs dans les autres pays est en train de rattraper ce qu'elle est en France :
on n'arrête décidément pas le progrès !
►
Sur Europe 1 le 25/08/2008 « La France, championne du monde des
antidépresseurs »
 Les Français sont champions du monde de consommation des médicaments
psychotropes. Même si ce record n‟est pas nouveau, quinze grands médecins
spécialistes viennent de lancer un cri d'alarme, paru dans "Psychologies magazine".
Objectif : dénoncer "la surmédication du mal-être". Selon eux, la prescription des
psychotropes devient parfois une solution de facilité pour des médecins débordés…
►
Le Journal Du Dimanche du 24/08/2008 « Des béquilles contre la déprime »
 "Une surconsommation de tranquillisants? Ici, c'est un peu comme l'alcool, …
La classe pharmacologique
►
►
IMAO


Non sélectif : Marsilid
Sélectif A : Moclamine

Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil), dosulepine
(Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine (Surmontil)
Imipraminiques (Tricycliques)
►
►
Certains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramine
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT)
Selective serotonin reuptake inhibitors = SSRIs
 Paroxetine : plus puissant des inh 5HTT (Paxil et Paxil CR)
 Sertraline (Zoloft)
 Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly)
 Citalopram (Seropram et génériques Celaxa USA) : inhibiteur faible
 Fluvoxamine (Luvox USA)
 Escitalopram (Seroplex et Lexapro USA)
►
Inhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIs





►
Autres classes

►
Milnacipran (Ixel)
Duloxetine (Cymbalta)
Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques)
Desvenlafaxime
… amitryptiline …
Ratio inh 5-HT/NE
1/1
10/1
30/1
10/1
8/1
Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques), mirtazapine (Norset et
génériques), tianeptine (Stablon)
En développement
Niveau d’affinité au récepteur (KD)
haute
modérée
Clomipramine
Amitriptyline
0,28+/-0,01
4,30+/-0,12
Fluoxetine
Amitriptyline/chlordiazapoxide
Amitriptyline/perphénazine
Citalopram
0,81+/-0,02
Paroxetine
0,13+/-0,01
sertraline
1,16+/-0,01
0,29+/-0,01
1,5
Duloxetine
Fluvoxamine
Escitalopram
2,20+/-0,20
Imipramine
1,40+/-0,03
Venlafaxine
8,90+/-0,30
faible
Amoxapine 58+/-2
Bupropion 9100+/-300
Desipramine 17,60+/-0,70
Doxepine 68+/-1
Maprotiline 5800+/-200 /tetracyclic
Mirtazapine > 100000+/Nefazodone 200+/-20
Nortryptyline 18+/-1
Phenelzine > 100000+/Protriptyline 19,6+/-0,5
Tranylcypromine 39000+/-2000
Trazodone 160+/-20
Trimipramine 149+/-6
(D’après Ki, Owens 1997, Chen 2009, Castro 2012)
Anti sérotoninergiques
non anti dépresseurs
► Gastro-entérologie
 Antagoniste 5-HTR3 :
► alosentron
(Lotronex ®) pas d’AMM en France
 dans colopathie fonctionnelle avec diarrhée
► Cilansetron
: arrêt développement
 Agoniste 5-HTR4 :
► Tegaserod
 dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis retiré pour
colites ischémiques
► Prucalopride
(Resolor®) AMM en France constipation
 Antagoniste 5-HTR3 et Agoniste 5-HTR4
► Renzapride
 retiré pour colites ischémiques
1004 résidents d’une unité de soins
longue durée à Helsinki en 2003
(Bell)
► Âge




28
38
13
22
► 24
81,3 +/- 10,9 ans
%
%
%
%
SSRIs
AINS
SSRIs+AINS
aucun des deux
% protecteur gastrique
37%
20%
27%
22%
Utilité des antidépresseurs : les biais
►
Effet anti dépresseurs vs placebo

94% des publications avec un effet favorable de l’anti dépresseur
►
Méta analyse Arroll 2005 :


Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS OR=1,37 (1,21-1,55) p<0,00001
ESI conduisant à arrêt : OR 2,01 (1,10-3,69) p<0,02
 Recherche avec Freedom Of Information Act :
►
►
►
http://www.foia.gov/
51% des articles publiés et non publiés avec effet favorable
Hamilton Depression Rating Scale
 Diminution de 9,6 points sous anti dépresseurs
 Vs 7,8 points sous placebo (Kirsch 2008)
 FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012)
►
Taux élevé de rechute sous traitement au long cours
 35,2 % à M6 et 45,9 à M12 sous fluoxetine (McGrath 2066)
►
Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Aursnes 2008
 11/19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de l’AMM (1989) et
toujours 5/19 ESI à la date de l’étude (2008)
Anti sérotoninergiques et
risque hémorragique
Front Psychol. 2012
; 3:117. Epub 2012 Apr 24.
Primum non nocere : an evolutionary analysis
of whether antidepressants
do more harm than good.
Andrews PW, Thomson JA Jr, Amstadter A, Neale MC.
Department of Psychology, Neuroscience and Behaviour,
McMaster University Hamilton, ON, Canada.
Dr Philippe BEURRIER CTH CHU ANGERS
Juin 2009 / Point en sept 2012
Historique
►
1954 : effet de la 5-HT sur le temps de
saignement du lapin (Lecomte 1954)
 2012 perfusion de 5-HT à des souris
(Ziu)
► 1955
: Possibilité d’utilisation la 5HT dans la
prévention des hémorragies per/post opératoires
(Antona 1955)
 2012 méta-analyse de l’utilisation des SSRIs dans Sd
conronariens aigus (Delisle 2011)
Les premières interrogations
Hémorragies  SSRIs
► au
début des Case reports
(Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, Ottervanger 1994)
 risque d’hémorragie lié à l’utilisation de fluoxetine ou de
fluvoxamine
► études
vitro
observationnelles
(De Abajo 1999),
explorations in
(Alderman 1992)
► Enquêtes
épidémiologiques, études de cohorte rétro
puis prospectives, études prospectives (double aveugle) contre
placebo,
► méta
analyses
►
Gastrointest Endosc. 2011 Jul;74(1):22-34.e1.
►
Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy is linked
to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin or clopidogrel.
 Richter JA, Patrie JT, Richter RP, Henry ZH, Pop GH, Regan KA, Peura DA, Sawyer RG, Northup PG, Wang AY.
Charlottesville, VA, USA.
University of Virginia,

►
J.Clin Psychopharmaco. 2012
►
Antidepressant use and the risk of upper
gastrointestinal bleeding in psychiatric patients: a
nationwide cohort study in Taiwan.
 RLee YC,

Shau WY, Chang CH, Chen ST, Lin MS, Lai MS,
Cathay General Hospital,
TAIPEI, TAIWAN.
Augl;32(4):518-24
Pays Bas 1993
► Déclaration
1994)
► Les





1585 ESI en pharmacovigilance :
(Stricker
« plus importants » :
IDM sous sumatriptan
Hépatites cholestatiques sous itraconazole
Agranulocytoses sous trazodone
Saignements sous fluoxetine et fluvoxamine
…
► Interaction
coumarine
►…
médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine avec
Pourquoi des saignement ?
Physiologie de la 5-HT
►
> 95% de la sérotonine
en extra cérébral
(5-hydroxytryptamine 5-HTT)
est localisée
 tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes, cellules
parafolliculaires de la thyroïde, dans les granules denses
plaquettaires (99% sérotonine circulante)
►
►
Mécanisme de captage, stockage et métabolisme identique
entre plaquettes et neurones ; même gènes impliqués
Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire :
 Agoniste plaquettaire faible
 Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène) à de
faibles doses
►
Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 connus en
2008 (5-HT1 à 5-HT7) et SLC6
 5-HT2A au niveau plaquettaire
► Séquence
(antagoniste : ketansérine, R246686)
protéique 5-HT2A plaq vs cérébral identique excepté 1 AA
(102 T>C) sans conséquence retrouvée
La sérotonine
►
Italie 1937 Erspamer et Vially :
« enteramine »
 substance induisant contraction musculaire
retrouvée à partir cellules entérochomaffines de
l’intestin
► 1948
USA Rapport :
 composé isolé de sérum bovin induisant
contraction vasculaire : « sérotonine »
 Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss sans en
comprendre le mécanisme
Inh TPH :
P-chloraphénylalanine methyl ester
La sérotonine
Tryptophane
TPH1 cell entérochromaffine
TPH2 neurones
Apport 350-400 mg/j
1%
99%
5 hydroxy tryptophane
N formyl kynurénine
5 hydroxy tryptamine
sérotonine
kynurénine
arylalkylamine-N-acétyltransférase
AA-NAT
kynurénine
pathway
N-acétylsérotonine
N-acétyl-5 hydroxytryptamine
hydroxyindole-O-méthyltransférase
HIOMT
Melatonine
(N -acetyl-5-methoxytryptamine)
Ac 5 hydroxyindoleacétique
5HIAA
Acide quinolinique,
Niacine,
Ac kynurénique
Ac xanthurénique
Synthèse 5-HT
Synthétise 90%
Synthétise 10%
Cerveau :
raphe nuclei
Neurones
Sérotoninergiques
=
250000 neurones
Sur les 1011 neurones
intestin :
Cellules
Entérochromaffines
~ 95% du 5-HT organisme
(90% CE et 5% neurones TD)
sang
1%
transport
Contient
~ 5% du 5-HT organisme
Peau
Mélanocytes
Mast cell
Cell de Merkel
Cellules
Épithéliales :
Élimination
MAOA
Granules 99%
plaquettes
MAOB
5HIAA
urinaire
Catabolisme 5HT
► Essentiellement
par poumon même si
expression MAO diffuse
mitochondries
5 hydroxy tryptamine
sérotonine
Préférence
NE
5HT
Inh MAO A :
Pargyline, clorgyline
Monoamine oxydase
MAO A
Ac 5 hydroxyindole
acéthaldéhyde
Monoamine oxydase
MAO B
Préférence
Dopamine
Aldehyde
dehydrogénase
Ac 5 hydroxyindole
acétique
5HIAA
Physiologie plaquettaire de la 5HT
C° 5-HT
plasma
15-120 nM/ml
TG = TransGlutaminase
ADP
Épinéphrine / adrénaline
Récepteur Adenosine A(2A)
NET/SLC6A1
Récepteur
β(2)-adrenergique
absorption
dopamine
Sérotonine
5-HT
Vesicular
Mono
Amine
Transporter
Type2
Récepteur SERT/SLC6A4
Faiblement exprimé
Régulation avec taux plasmatique en 5-HT
Transporteur
Récepteur 5-HT2A
 Voie d’activation
Récepteur D2-like
DAT/SLC6A3
Effecteur
Phospholipase C
5-HT
Granule
dense
5-HT
TG
Granule α
HERG ou KCNH2
plaquettaire
?
C° plaq
5-HT
31,6
mM/ml
Physiologie plaquettaire
« sérotonylation ou transmidation » TG dépendante des GTPases
TG = TransGlutaminase
transport dans les granules
Blocage par réserpine (Réversible par PP2 et SU6656), bafilomycine A1
Facilité par inh de Tyr-phosphatase (pervanadate)
absorption
Sérotonine
5-HT
Récepteur SERT/SLC6A4
Faiblement exprimé
Régulation avec taux plasmatique en 5-HT
Vesicular
Mono
Amine
Transporter
Type2
Rab4
TG
Récepteur 5-HT2A
Voie d’activation
 « Serotonylation »
 avec activation protéine
Effecteur
Phospholipase C
IP3
-
5-HT
Granule
dense
5-HT
GTPases
Rab4, Rac, RhoA
sécrétion
Granule α
PIP2
Ca++
5-HT
fvW, V
TG
sécrétion
Mécanisme action 5HT
►
►
►
Agoniste agrégation plaquettaire faible, réversible
Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP,
collagène, FT) à de faibles doses
Action sur d’autres Gp et récepteurs membranaires : CD63/LAMP-
3/tetraspanin Hergovitch 2000, ADP-PA coll-PA, CD107a/LAMP-1, CD9/tetraspanin,
GpIb, VLA-2/IαG2, PECAM-1, GpIIbIIIa, β-TG, E et P-Selectine, TBXB2 Serebruany 2001,
2003, 2005
►
relation avec GpIIbIIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ et ADP)
 Souris KOβ3 : diminution expression membranaire SERT et 70% absorption
plaq 5HT (Carneiro 2008)
 Polymorphisme Pro33 β3 (PlA1) absorption 5HT x260 PLeu33 β3 (PlA2) médié
par PP1/PP2A et p38MAPK
 dépôt de fibrinogène, vitesse et taille du caillot sur modèle de thrombose in
vitro (Galan 2009)
► Inhibe la nitric oxide synthase activant le GMPc (= proagrégant plaquettaire
: Shen 1999)
►
Modification catabolisme nucléotides par paroxétine (hydrolyse ATP - 60%,
►
Augmente 60% transfert intra cellulaire GpIbα par intermédiaire enz. de
conversion TNF α (TACE, ADAM17) : Duerschmied 2009
ADP -32%, AMP -42%) : Pedrazza 2007
Physiologie plaquettaire : interaction avec GpIb (Duerschmied 2009)
Sérotonine
5-HT
Récepteur 5-HT2A
 Voie d’activation
stockage
TACE
P38 MAPK
Récepteur
SERT/SLC6A4
+
Granule
dense
Blocage SERT par SSRIs
5HT plasmatique plus élevé
Stimulation 5-HT2R
Internalisation GpIbα
Diminution de la capacité
d’adhésion plaquettaire
Serotonylation
GTP
+
Glycocalicin/GpIbα
Granule α
GpIbX
GpIbα
GPV
Étude Lopez-Vilchez 2009
► Étude
de la génération de thrombine
(technique
fluorogénique, Technothrombin® TGA)
 PRP seul : pic 270,3
 5HT :
331,2
 TFrich-MicroVesicules : 392,1
+/- 45,9
+/- 43,5
+/- 42,9
nM
à 18,5 +/- 0,6 min
à 19,1 +/- 0,6 min (p<0,05)
à 3,3 +/- 0,1 min (p<0,05)
► Étude
ultrastructurale de plaq incubées avec
5HT pendant 1 minute :
 Apparition de pseudopodes et centralisation des
granules
 État de préexcitation plaquettaire « coated
platelet » (renforce notamment l’action du FT)
► Élévation
expression du CD62/P-Selectin
Et d’autres hypothèses/mécanismes
►
Présence de SERT dans lignées de pro géniteurs des MKs
(MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec
expression augmentant avec agent différentiant (ATRA et
acide valproïque) (Hohmann 2011)
Possibilité intervention 5-HT et Récepteurs dans la réponse
sympathique à l’hémorragie aigue (Kung 2011)
Augmentation ARNm TF et PAI-1 sans modification TFPI et tPA passant par 5HT1 et 5HT2 (inhibition par methiotepine et MCI-9042)
5-HT intervient comme comme cofacteur du XIIIa
►
+/- Puissant vasoconstricteur : (revue générale Linder 2007)
►
►
►
(Transglutaminase sérotonilé)
 variable d’un animal à l’autre (VCI porc/rat/lapin)
 Par récepteurs différents : 5HT2A grosses artères et 5HT1B veines
►
Activation des cell endothéliales (Zamani 2012)
 Contiennent 5 récepteurs (HTR1A, 1B, 1D, 2B, 7) tous couplés prot G
 via 5-HT1B et plusieurs voies (Src kinases, PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, ERK, p38MAPK)
 Sécrétion de molécules vasodilatatrices
5-HT et Cellule Endothéliale :
voie d’activation des kinases (étude Zamani 2012)
Cellules endothéliales
plaquettes
Très efficace
5-HT
taux nécessaire de 5-HT
1:10e du taux physiologique
HTR1B
VEGF
G-Prot
α β γ
MEK
P44/42 ERK
Src
VEGFR
p38MAPK
PI3K
AKT
mTOR
p70S6K
Activation indépendante
des même kinases
mais
moins efficace
(taux nécessaire de VEGF très élevés :
supra physiologiques et supra tumoraux)
Les gènes
►
►
►
►
17 q11.1-q12
31 kb, 14 exons
Gène très conservé dans espèces
et évolution
Trait anxieux, obsessionnel, compulsif
Autres :
►
►
►
►
►
►
Sd dépressif bipolaire
Sd de Gille de la Tourette
Autisme
schizophrénie
Obésité
Colon irritable
Protéine : 630 AA
 92% homologie avec SLC6A4
cerveau du rat
►
►
►
Intervient/interviendrait dans :


►
SERT/SLC6A4 et 5HTR2A
Régulé par : Ser/Thr kinases,
phosphatases (PP2A), p38MAPK
ITGβ3
13 q12.2
20 kb, 3 exons
►
Récepteur cellulaire du virus JC
Expression à partir du gène
maternel
►
Protéine : 471 AA
►
1 p36.3-p34.3
p36-
Gi/o AMPc
5HTR1D 5HTR6
Gs AMPc
5HTR5B - Gi/o AMPc
Gq PLC
2 q36.3-q37.1
5HTR2B
3 p12
q27
5HTR1F
5HTR3E 5HTR3C 5HTR3D
5 p15.3
q11.2-q13
q31-q33
SLC6A3 SLC6A18
5HTR1A
5HTR4
6 q13
q14-q15
q26
5HTR1B
5HTR1E
SLC6A8
Gi/o AMPc
Gi/o AMPc
7 q36.1
5HTR5A
Gi/o AMPc
10 q21-q24
5HTR7
11 p13
q23.1
Gs AMPc
5HTR3B 5HTR3A
5HTR2A
SLC6A2
17 q11.1-q12
X p11.23
q24
q28
Gi/o AMPc
Gs AMPc
NB :
seul 5HTR3
non couplé à Prot G
mais canal ionique
BDNF
13 q14-q21
16 q12.2
Gi/o AMPc
Canaux ioniques
Gq PLC
plaquettes
SLC6A4
MAOA et MAOB
5HTR2C
Gq PLC
Pourquoi des saignement ?
Modèles d’anomalie de la 5-HT
Modèle pharmacodynamique
► Perfusion
►
Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the
pro-thrombotic effect of serotonin.


Ziu E, Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F.
J Mol Cell Cardiol. 2012 May;52(5):1112-21. Epub 2012 Feb 15.
►
►
de 5-HT in vivo
Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas for Medical
Sciences, Arkansas, USA.
An elevated plasma concentration of serotonin ([5-HT]) is a common feature of cardiovascular disease often associated with enhanced platelet activation and
thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5-HT per se represents an independent risk factor for platelet hyperreactivity or only is an epiphenomenon of
in vitro and in vivo platelet function following a 24h
elevation of plasma [5-HT] in mice. In vivo administration of 5-HT using osmotic minipumps increased plasma [5-HT] in treated mice
compared to control mice instrumented with saline loaded pumps.
5-HT infusion
cardiovascular disease is poorly understood. We examined
►



did not increase systolic blood pressure, but
markers of platelet activation including P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased and these findings
coincided with the enhanced aggregation of isolated platelets in response to type I fibrillar collagen.
Tail bleeding times and the time to occlusion following chemical damage to the carotid artery were shortened in
5-HT-infused mice.

5-HT-infused mice were treated with paroxetine (Prx) to block
►
►
5-HT uptake via the serotonin transporter
Prx lowered platelet [5-HT] and attenuated platelet activation and aggregation.
(SERT).
These results and our biochemical indices of enhanced 5-HT intracellular signaling in the
platelets of 5-HT-infused mice reveal a mechanistic link between elevated plasma [5-HT],
abnormal intracellular 5-HT signaling and accentuated platelet aggregation. Although a
down-regulation of the serotonin transporter (SERT) on the platelet surface may
counteract the pro-thrombotic influence of elevated plasma [5HT], this compensatory
mechanism may fail to prevent the increased thrombotic risk caused by elevated plasma
[5-HT].
Modèle pharmacodynamique
► Blocage
►
du Récepteur 5-HT(2A)  Voie d’activation
Antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472, a mixed 5-HT1B/5-HT2A
receptor antagonist.

Berry CN, Lorrain J, Lochot S, Delahaye M, Lalé A, Savi P, Lechaire I, Ferrari P, Bernat A, Schaeffer
P, Janiak P, Duval N, Grosset A, Herbert JM, O'Connor SE.
►

Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France.
[email protected]
Thromb Haemost. 2001 Mar;85(3):521-8.
The antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472 (7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyrin-4-yl) piperazin-1yl]ethyl]-1,2-di-hydroquinoline-acetamide), a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist was investigated on 5HTinduced human platelet activation in vitro, and in rat, rabbit and canine platelet dependent
thrombosis models.
► SL65.0472
►

inhibited 5-HT-induced platelet shape change
in the presence of EDTA (IC50 values = 35, 69 and 225 nM in rabbit, rat and human platelet
rich plasma (PRP)), and also

inhibited aggregation induced in human PRP by 3-5 microM 5-HT

inhibited thrombus formation when given both intravenously 5 min and orally 2 h prior


rabbit A-V shunt model with significant decreases in thrombus weight as from 0.1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p.o. The
delay to occlusion in an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis model was increased by 251% (p <0.05) after

Finally, SL65.0472

microM) or collagen (0.3 microg/ml) with mean IC50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 nM respectively. SL65.0472
+ threshold concentrations of ADP (0.5-1
to assembly of an arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0.1 and 0.3 mg/kg respectively. It was active in a
20 mg/kg p.o. SL65.0472 (30 microg/kg i.v.) virtually abolished coronary cyclic flow variations (7.2 +/- 1.0/h to 0.6 +/- 0.6/h, p <0.05) and increased minimum coronary blood flow (1.2 +/- 0.8
ml/min to 31.8 +/- 8.4 ml/min, p <0.05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog.
significantly increased the amount of blood lost after rat tail transection at 3
mg/kg p.o.
Thus the anti-5-HT2A component of SL65.0472 is reflected by its ability to inhibit 5-HT-induced
platelet activation, and platelet-rich thrombus formation.
Modèles de pathologies plaquettaires
liés à la sérotonine
►
Pathologie clinique humaine
 Hermansky-Pudlak Sd = Déficit en granules denses isolé ( HPS)
►
divers gènes impliqués : HPS1, HPS2, HPS3, HPS4….HPS8
 Maladie de Chediak Higashi (CHS) association avec albinisme
►
►
Gène LYST
Modèle animaux
 Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS)
 Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH1-/Survie, taux de plaquette et morphologie inchangés
Taux extrêmement faible de 5-HT plaquettaire (5%) dont 40% reste non largable
Agrégation plaq à Coll, IIa, TXA2 normale
Captation par SERT et transport VAMT2 vers granules dense normaux
Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application 5-HT et
2/3 par une injection de fvW
► Protection contre thromboses / FeCl3 lié à instabilité des plaq avec détachement
du thrombi du sous endothélium contrairement à thombose occlusive observée
chez wild souris
► Élévation 5-HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégation
►
►
►
►
►
sandy mouse
Cocoa mice
Beige mice
Sandy mouse
japanese black cattle
basset hound dog
Souris KO
►
KO SERT-/- :
+/- +/- -/Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009
 Absence de 5HT intra plaquettaire 1-6%
 TS 376 vs 223 sec p<0,05
 Réduction de 80% agrég à ADP
et 50% à IIa, coll nale
►
KO TPH1-/- :
Walther 2003
 Pas de 5HT circulant
 TSx4 fois, Saignement sévère
 Agrég plaq coll, IIa, TXA2 … nale !
►
KO Rab27b-/- :
(GTP binding protein régulateur granules denses)
 C° intra plaq 5HT : 2.64+/-0.56 g per 109 plaq vs
5.76+/- 0.73 témoin
 Captation 5HT 46.4+/-6.5% de la normale
 Agrégation au collagène (forte dose) 7+/-4% et
(faible dose) 45+/-9% vs témoins
►
►
►
KO Serglycin-/- : …
KO Mun18b-/- : …
KO SNAREs-/- :
ADP
IIa
Reserpine
citalopram
Microscopie confocale veerre etfib
Patients avec saignements
cutanéo-muqueux inexpliqués
► Étude
prospective 280 patients évalués avec score
Tossetto (Quiroga 2007)
 17,9 % vWD
 23,2% anomalies plaquettaires (dont 3 Déficit en granules dense δSPD= Hermansky-Pudlak Sd) ou anomalie de la coagulation autres
 59,6% cause inexpliquée :
► taux
plus faible de 5-HT plaquettaire / témoins : 559+/-199 vs
655 +/-205 ng/109 plaq (p<0,0001)
► ATP plus élevé 4,14 +/-1,21 vs 3,85 +/- 0,92 µM/1011 plaq
(p=0,007)
► NB
: Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt
aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14,5 +/- 9,6 (4 à 48
ans)
Action SSRIs sur les plaquettes
►
Multiples :
(Cf Walther 2003)
 Inhibe la capture/recapture de la sérotonine par les plaquettes en
bloquant le transporteur spécifique
 Diminuent la concentration intra plaquettaire en sérotonine (de
83% en 2 semaines) : Javors 2000
 Inhibent l’agrégation plaquettaire (à épinéphrine, collagène)
 Allongent les temps d’occlusion sur le PFA 100®
 Inhibent la secrétion du fvW par cellule endothéliale et plaquettes
liée au 5-HT
 Diminuent l’expression membranaire de GpIb
 Taux plus faible de fibrinogène (p=0,03), PAI (p=0,01), et plus
élevé de complexes Pα2-AP (p=0,046), chez 31 SSRIs vs sans SSRIs
; pas de différence autres APTT, VII, VIII, fvWAg et RCo, Fragment II 1+2, TAT, DD,
α2-AP, (Geiser 2011)
 Inhibent la sécrétion des granules denses (béta-thromboglobuline,
Sélectines et PF4….) et marqueurs activations des Cellules Endothéliales
(6-Keto-PGF1 et VCAM-1 ….)
►
sous sertraline

(n=25)
vs placebo
(n=39)
après Sd coronarien aigu
(Serebruany 2003)
Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires
baseline
PF4
6 semaines
16 semaines
54,6
+/-
vs 57,4
+/-
26,9
+/-
vs 38,1
+/-
37,4
+/-
vs 43,6
+/-
85,9
+/-
vs 80,7
+/-
45,3
+/-
vs 67,8
+/-
42,8
+/-
vs 65,1
+/-
75,7
+/-
vs 80,3
+/-
61,1
+/-
vs 44,6
+/-
113,1
+/-
vs 119,7
84,3
+/-
vs 82,3
+/-
70,4
+/-
vs 87,4
+/-
52,4
+/-
vs 55,8
46,1
+/-
vs 43,7
+/-
42,7
+/-
vs 48,9
+/-
186,4
+/-
vs 210,5
146,3
+/-
vs 179,6
72,0
+/-
vs 81,3
62,3
+/-
vs 73,4
756,5
+/-
vs 789,1
718,1
+/-
vs 813,9
UI/ml
β-TG
UI/ml
PECAM-1
39,7
+/-
vs 48
+/-
ng/ml
P-Selectin
ng/ml
TxB2
+/-
+/-
pg/ml
6-Keto-PGF1
pg/ml
E-Selectin
ng/ml
VCAM-1
ng/ml
Vs placebo P<0,05
Vs baseline P<0,05
243,3
+/-
vs 38,2
+/-
84,5
+/-
vs 84,5
898,2
+/-
vs 838,0
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
►
sous sertraline

Pas de différence initiale,
(n=23)
vs placebo
(n=32) (Serebruany 2005)
utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires
6 semaines
PF4
16 semaines
26,8
+/- 12,8
vs 38,2
+/- 25,9
33,5
+/- 25,3
vs 39,7
+/- 22,8
41,8
+/- 13,3
vs 65,1
+/- 34,1
45,8
+/- 22,5
vs 67,2
+/- 33,5
58,6
+/- 13,8
vs 43,8
+/- 17,4
17,5
+/- 17,6
vs 22,6
+/- 22,6
71,1
+/- 21,5
vs 89,4
+/- 26,4
46,9
+/- 23,0
vs 48,2
+/- 24,5
155,9
+/- 98,7
vs 175,9
60,6
+/- 16,1
vs 71,2
UI/ml
β-TG
UI/ml
PECAM-1
ng/ml
P-Selectin
84
ng/ml
TxB2
+/- 25,6
49,8
vs 81,6
+/- 23,1
+/- 26,3
vs 42,8
+/- 25,6
pg/ml
6-Keto-PGF1
pg/ml
E-Selectin
199,1
+/- 103,2
71,1
ng/ml
VCAM-1
786,3
+/- 21,6
+/- 271,2
vs 208,9
vs 80,0
+/- 112,2
+/- 17,8
vs 779,8
+/- 308,4
759,5
+/- 265,0
+/- 118,6
+/- 20,7
vs 795,2
?
+/- 238,5
ng/ml
Vs placebo P<0,05
Corrélation avec taux de sertraline
Négative pour PF4, β-TG, PECAM-1, P-Selectine, TxB2
Positive pour VCAM-1
Techniques d’exploration
plaquettaires
►
en clinique
 TS, PFA 100
 agrégation plaquettaire
de lumière ou Multiplate®)
(agrégométrie avec transmission
 Test de sécrétion de Sérotonine
►
en technique de recherche
Concentration plaquettaire de sérotonine
TEG
Génération de thrombine : pas de données publiées
Marqueurs d’activation plaquettaire (CD62-P/PSelectin, ANexinV-binding, PF4, Thromboglobuline)
 Laser Induced Breakdown Spectroscopy
 PET : traceur α-[11C]methyltryptophan chez souris




(Janusonis 2006)
►J
Thromb Haemost. 2011
Dec;9(12):2389-96. doi: 10.1111/j.1538-
7836.2011.04487.x.
► Fondaparinux
treatment of acute heparininduced thrombocytopenia confirmed by
the serotonin-release assay : a 30-month,
16-patient case series.
►
►
Warkentin TE, Pai M, Sheppard JI, Schulman S, Spyropoulos AC, Eikelboom JW.
Departments of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada.
►C’est
Le test de référence
 > Elisa Ac anti PF4
TIH
- Héparine (glycosaminoglycane)
Complexe
+
+
PF4-héparine
PF4
IgG
IgG
+
Récepteur
FcγRIIa
Granules α
Contaminants de l’héparine ?
Ser
Granule
dense
Joseph 1975, Greinacher 2008, Adiguzel 2009
Activation plaquettaire
Thrombogénèse
Élimination plaquettaire
Étude de Musselman 1996
► Allongement
des temps d’occlusion du PFA
100® chez 31% des volontaires sains
recevant paroxetine 20 mg/j vs placebo
(p<0,02)
Étude de Kotzailias 2006
► Crossover
placebo et paroxetine chez
volontaires sains : pas de différence PFA100®
Étude de Serebruany 2001
►
►
Étude plaq en présence de C° croissante de sertraline (S)
et N-desméthylsertraline (DS) vs sans drogue
Agrégation plaquettaire
 Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18,1 ng/ml de
S, dose dépendante, mais pas pour DS
►
PFA-100®
 significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP forte
dose)
►
Expression membranaire
 Significatif pour CD9 (aussi avec DS), GpIb, GpIIbIIIa et P-Selectine (S à
44,7 ng/ml et plus)
 pas pour VLA-2, CD51/61, PECAM-1
Étude Hergovich 2000
► Concentration
sérotonine plaquettaire
diminue de 83% (p<0,01) après 14j de
paroxetine 20 mg/j et PFA 100® s’allonge
de 31% (p<0,05)
Étude McCloskey 2008
►
volontaires rémunérés : 29 sous bupropion
et 32 sous SSRIs (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2
venlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semaines
 PFA100® épi/coll et ADP/coll non différents
(p=0,127 et 0,580)
 Agrégation plaquettaires :
►Ac
arachidonique significativement diminuée
(p=0,00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec
diminution release ATP (p=0,009 et anormal chez
16/32)
►Collagène : diminution significative (p=0,016) avec
diminution release (p=0,006 et anormal chez 25/32)
►Épinéphrine et ADP diminution mais non significative
►Thrombine : pas de différence
Étude de Hougardy 2008
►
►
►
►
43 Patients recrutés par journal local (sous paroxetine
depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, exclusion : plaq, BH et créat, grossesse …)
Questionnaire et bilan sanguin
PFA 100®, symptomatologie clinique, polymorphisme SERT
allèle court S vs long L
Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie
clinique et allèle
allèle
PFA (s)
ecchymoses
Épistaxis, hémorragie
conjonctivales
LL (19)
122,5 +/- 24,1
7 (36,8%)
4 (21,1%)
SL (18)
122,6 +/- 33,8
3 (16,7%)
3 (16,7%)
SS (6)
126,3 +/- 38,3
2 (33,3%)
1 (16,7%)
SL et SS (24)
123,5 +/- 34,1
5 (20,8%)
4 (16,7%)
Étude de Abdelmalik 2008
► Étude
du polymorphisme SLC6A4 du gène
(encore appelé SERTs) :
 Associé
►à l’activité transcriptionnelle
50% de réduction de la 5-HT)
►Au
du gène
(l’Allèle S a environ
taux de recapture de la sérotonine
 Répartition dans la population caucasienne :
►Allèle
S=43% et L=57%
►LL 32%, LS 49%, SS 19%
►
19 patients avant et après tt par paroxétine 20 mg/j
avant
À 6 semaines
plaquettes
252+/-58
249+/-59
0,547
TS (min)
PFA ADP (s)
PFA épi (s)
PF4 (UI/106 plaq)
PF4 plasma (UI/ml)
Β-TG (UI/106 plaq)
Β-TG plasma
4,3+/-1,1
5,3+/-2
85,7+/-18,4
88,9+/-18,9
112,4+/-26,4
119,5+/-33,9
15,9
15,9
0,083
0,530
0,329
0,925
6,9
5,8
33,5
30,7
35,8
28
667 (489-758)
128 (80-141)
5HT plaq
(ng/plaq)
P=
0,983
0,016
0,879
<0,001
►
Escalade de dose jusqu’à 40 ou 50 mg/j chez 11
À 6 semaines À 12 semaines P=
plaquettes
TS (min)
PFA ADP (s)
PFA épi (s)
PF4 (UI/106 plaq)
PF4 plasma (UI/ml)
β-TG (UI/106 plaq)
β-TG plasma
5HT plaq
(ng/plaq)
242+/-61
249+/-53
5,6+/-2,3
5,8+/-2,3
88+/-16,4
91,7+/-15,3
122,6+/-39,7
124+/-30
16
15
6,4
5,2
31,2
32,8
28
22,7
118 (74-143)
100 (86-145)
0,470
0,523
0,502
0,923
0,799
0,575
0,575
0,074
0,799
Conclusion : Plus de modification (saturable, échappement)
►
Résultat du polymorphisme :
 SS=3, SL=9, LL=6
Pas de modification du Temps de Saignement chez génotype LL mais significatif pour 2
autres polymorphismes p=0,032 (2,3 minutes)
► Autres critères : changement entre 6 et 12 semaines sous paroxetine vs
taux de base
►
PFA100® ADP
PFA100® épi
PF4
(sec)
(UI/106 plaq)
5HT plaq
(sec)
(ng/plaq)
SS
SL et LL
P=
23
-0,5
0,001
47
4
0,001
3,2
-0,4
0,003
-868
-457
0,035
Personnes homozygotes SS plus sensibles ?
Étude Flöck 2010
►
91 patients avec Sd dépressif et 91 témoins
 Randomisation escitalopram 10-20 mg/j vs nortriptyline 75-150 mg/j
 Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J0-1-3-7-14-21 et
tardif J84
►
►
►
►
De base : agrégation plaquettaire à ADP diminuée de 26%
vs témoins (p=0,006), NS augmentée avec collagène
Pas de modification agrégation plaq ADP sous escitalopram
et réduction 10% à J21 pour collagène
Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif
(combinaison de score programme CATEGO)
J84 : diminution agrég plaq 23% (p=0,03) pour ADP et 15%
(p=0,03) coll par rapport à initial avec escitalopram vs 29%
(p=0,046) et NS pour nortriptyline
Étude Bismuth-Evenzal 2012
► 14
Patients depuis 6 mois sous SSRIs (citalopram=5,
escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2) vs 15 étudiants
groupe contrôle
► C°
plaquettaire 5-HT diminuée de 66% (p<0,019)
 763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/106 plaq
► Diminution
agrégation plaq de 52% avec
épinéphrine, 14 et 34% avec collagène (1,5 et 5
µg/ml), 10% avec ADP
Mais attention : problèmes
techniques
► Brand
2011 étude comparative des 101
publications dosant le 5-HT plasmatique
chez sujets sains
 31,6 nM/l mais SD 38,9
►0,6
à 179
 Fonction du nombre de patient étudié (plus bas
avec beaucoup de patients), année de publication (taux à
la baisse), technique utilisée (plus bas avec HPLC)
 Crédible entre <1 et 3 nM/l
biologique
► Dans
les essais humains
 Les SSRIs font indéniablement baisser la C°
plaquettaire de sérotonine
 Résultat sur l’hypoagrégabilité plaquettaire et
PFA100 variable, +/- significative, mais de
quelle valeur clinique ? … faible
► Pas
d’indication d’étude en routine dans
l’état actuel de la science (2012)
Les études cliniques
en faveur d’une relation
Hémorragies  SSRIs
…
Épidémiologique :
évaluation des ulcères gastroduodénaux dans hospitalisation population anglaise 1989 à 1999 (Higham 2002
►
Historique
 En 1857 : ulcères
gastriques +++ rares en
duodénal
 20e siècle : inversion avec
ulcères duodénaux en
augmentation :
 prévalence UD +33%
femmes et +49% hommes
 et taux d’hémorragies
duodénales +50% femmes
et +65% hommes de >75
ans
►
Mortalité en baisse
 Sauf femme > 65 ans
stable
Inh pompe à proton + 5126 %
traitement H pylori …
Alcool, tabac …
AINS + 13 %
AVK + 221 %
Aspirine 75 mg + 462 %
SSRIs + 1651 %
Étude Hollande : risque d’être hospitalisé pour saignement en fonction du
type de traitement antidépresseur (Meijer 2004)
►
64647 patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 contrôles
Affinité de l’anti dépresseur
faible
N=
OR ajusté
18 (9,2 %)
Référence
Mirtazipine, maprotiline, miansérine,
nefazodone, trazodone, doxepin,
despiramine, bupropion
12
nortriptyline
4
7,2 (1,0-53,6)
moclobemide
2
4,4 (1,1-114,0)
intermédiaire
75 (38,3 %)
1,9 (1,1-3,5)
Venlafaxine, dothiepin, imipramine,
citalopram
7
extrêmes : 2,0 à 3,4 (0,5 à 24,9)
Amitriptyline
48
5,6 (1,1-29,1)
fluvoxamine
20
7 (1,3-37,5)
Élevé
Total :
extrêmes : 1,8 à 7,1 (0,1 à 53,2)
103 (52,6%)
2,6 (1,4-4,8)
Fluoxétine
18
Sertraline
3
Clomipramine
21
9,4 (1,7-52,6)
paroxetine
61
6,4 (1,3-32,6)
196 = 4,9 / 1000
personnes année
7,6 (1,4-41,9)
4,9 (0,6-39,6)
►
►
►
►
►
De Abajo 1999 : hémorragie gastro-intestinale haute OR 3.0 (2.1 - 4.4)
Dune 2000 : hémorragie gastro-intestinale haute OR ?
Van Walraven 2001 : hémorragie digestive en gériatrie OR 1,10 (1,0223,9)
2002 WHO : 400 cas HIC documentées avec anti Ser
Dalton 2003 : suivi de population Jutland 1991-1995 hémorragie gastrointestinale
 SSRI 3,6 (2,7-4,7), vs NSRI 2,3 (1,5-3,4) vs autres classes 1,7 (0,8-3,1)
►
►
►
►
►
►
►
►
Movig 2003 : saignement post op et transfusion en orthopédie OR 3,71
(1,35-10,18)
Meijer 2004 : saignements tous type OR 1,9 (1,1-3,5) et 2,6 (1,4-4,8)
Weinrieb 2005 : augmentation risque de transfusion
Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 2,38 (2,08-2,72)
Wessinger 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,5 (1,2-2)
Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute
Xiong 2006 : pontage coronarien : mortalité OR 1,545 (1,129-2,114) saignement Non
Précisé
Ziegelstein 2007 : tous saignements en post Sd coronarien aigue : OR
1,65 (1,02-2,66)
► Opatrny
2008 : GPR
1980 en UK
D
eserch
atabase
de 400 G P
eneral
ractinionners
depuis
 4028 hémorragies digestives hautes entre 01/00 et
12/05 appareillé 40171 témoins
4028
cas
40171
contrôles
OR
OR ajusté
95% CI
SSRIs
8,3%
4,4%
1,97
1,33
1,09-1,62
Anti dép tricycliques
6,5%
4,4%
1,52
1,04
0,83-1,30
Venlafaxine
1,4%
0,6%
2,48
1,85
1,34-2,55
Warfarine
7%
2,8%
2,64
2,17
1,82-2,59
clopidogrel
4%
1,3%
3,16
2,07
1,66-2,58
antidépresseurs
Anticoagulants/agrégants
►
Lewis 2008 :
 Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles
différentes) : utilisation SSRIs 17,1% vs 10,4% OR 2 (1,4-3)
►
(nbeuses caractéristiques
De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive
haute vs 10000 contrôles
 Utilisation SSRIs 3% des patients OR 1,6 (1,2-2,1) et venlafaxine 1,1% avec
2,9 (1,5-5,6)
►
Barbui 2009 : étude cas témoin
 11025 patients admis pour saignement inexpliqué appareillés à 21846
témoins
►
►
Total antidépresseurs OR 0,99 (0,90 à 1,08)
Vrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autres
 1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles
►
►
►
►
►
Total antidépresseurs OR 1,34 (1,01 à 1,80)
sous groupe SSRIs OR 1,31 (0,91 à 1,88), autres 1,74 (1,04 à 2,93)
Van-Haelst 2011 : saignement sur PTH 95 ml (9-181) de plus si SSRIs vs
sans antidépresseur, sans retentissement sur transfusion
Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : OR 4,1 (1,1 à
13,4)
Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 enfants
entre 2006-8 : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés
Risque corrélé avec la puissance du
médicament ?
►
Van Walraven 2001 : gastro intestinal :
 faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; vrai pour tous les sous groupes
(âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, corticoïdes, protecteurs
gastriques) sauf anticoagulants
►
Tous saignement
►
►
►
(utérin, gastro-intest, cérébral, autres)
SSRIs de haute affinité : OR 2,6 (1,4-4,8)
SSRIs d’affinité modérée : OR 1,9 (1,1-3,5)
Meijer 2004
Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware
►
►
►
SSRIs de haute affinité : OR 2,1 (1,3-3,3)
SSRIs d’affinité modérée : OR 2 (1,1-3,6)
Antidépresseurs autres ou faible affinité : 1 (0,4-2,3)
Chen 2009 : pas de corrélation : faible OR 0,38 (0,11-1,41), modérée 0,93
(0,37-2,31) et haute 0,82 0,44-1,55) affinité vs témoins sur AVC hémorragique
► Lee 2012 : suivi de 304606 patients à Taiwan sous antidépresseurs appareillés à
sans traitement
►
►
►
SSRIs à haute affinité : OR 1,38 (1,11-1,71)
SSRIs à affinité intermédiaire : OR 1,11 (0,88-1,41)

►
Castro 2012 : données UK 26389 patients sous SSRis et saignement digestif
►
►
risque corrélé à affinité : p<0,01
haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 OR 1,17 (1,02-1,34)
Pas retrouvé pour Labos 2011 lors association avec AntiAgrégPlaq
Risque au début du traitement ?
► Layton
2001 New Zeland
 Étude observationnelle de cohorte base de donnée de
pharmacovigilance
►
►
1er mois :
Mois 2 à 6 :
RR 1,38 (0,82-2,34)
RR 1,17 (0,81-1,68)
 NS après ajustement sur âge et sexe
Après arrêt du traitement ?
► Dalton
2003 et tous les autres …
 Retour à la normale du risque en quelques jours après
interruption du SSRIs
… et les études …
non en faveur
Hémorragies  SSRIs
►
►
►
►
►
►
De Abajo 2000 : 65 patients avec HIC RR 0,8 (0,3-2,3)
Layton 2001 : saignement de tous types RR 1,38 (0,82-2,34)
Bak 2002 : HIC RR 1,0 (0,6-1,6)
Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,1 (0,9-1,4)
Andreasen 2006 en chirurgie cardiaque pour réintervention et mortalité
à J30 OR 1.0 (0.7-1.4). Transfusion OR 1.1 (0.9-1.3).
Kharofa 2007 : Cincinnati 916 HIC et sous arachnoïdiennes sous SSRIs
apparéillés 1776 patients
 Sous SSRIs 7,8% et 8,9%
 SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié OR 0,9 (0,6-1,2) ou
multivarié OR 0,8 (0,5-1,2)
►
Vidal 2008 : 2783 hémorragie digestive et 7058 contrôle
 3% et 2,2% de SSRIs : OR 1,24 (0,88-1,76)
►
Salked 2008 : 2460 hémorragie post partum Ontario 01/99 à 03/05
avec antidépresseurs appareillées 23943 contrôles
 OR 1,30 (0,98-1,72) pour SSRIs et 1,30 (0,62-2,01) pour non SSRIs
►
Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec antidépresseurs
entre 2003 et 2006 avant chir de pontage coronarien
 1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs
 Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement (hématome, hémorragie
gastro intestinale, reprise chirurgicale) entre SSRIs 9,4% vs autres tt 8,2% : OR
0,93 (0,50 à 1,76)
►
Chen 2009 : Études des bases Medicaire au USA 45 millions de patients
entre 01/98 et 12/02
 587460 Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement
 92 patients avec AVC appareillés avec 552 contrôles
 SSRIs OR 0,82 (0,44 à 1,55)
►
►
►
►
►
►
Paroxetine 1,20 (0,67 à 2,48), sertraline 1,29 (0,67 à 2,48), fluoxetine 0,55
(0,19 à 1,54)
Douglass 2010 : AVC hémorragique OR 1,15 (0,86 à 1,54)
Carvajal 2011 : hémorragie digestive OR 1,06 (0,57 à 1,96)
Napenas 2011 : non retrouvé dans chirurgie dentaire : rétrospective
chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à Singapour
Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en chirurgie
plastique lié à SSRIs
Tully 2012
 Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité dans 105
SSRIs vs 4031 non SSRis avec chirurgie cardiaque (et même moins de
transfusions plaquettaires)
►
Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur 3 ans :
 1977 ESI avec AntiAgrégPlaq +/- SSRIs dont 67,3% concernant saignement :
OR 0,8 (0,5-1,2)
Méta analyses…
►
Hémorragies gastro intestinales : Loke 2008
 Retient 4 études
(De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara)
étude
Type d’étude
année
N hémorragie
Risque
SSRIs seul
Risque AINS
seul
Risque cumulé
des 2
De Abajo
Cas contrôle 93-97
1651/10000
2,6 (1,7-3,8)
3,7 (3,2-4,4)
15,6 (6,6-36,5)
Tata
Cas contrôle
90/03
11261-53153
2,6 (2,2-3,1)
2,2 (2,1-2,3)
2,9 (2,3-3,8)
HelinSalmivaara
Cas contrôle
00/04
9191/41780
1,3 (1,1-1,5)
2,8 (2,7-3)
4,2 (3,3-5,3)
Dalton
Cohorte rétrospective
26005 sous SSRIs
91-95
3,6 (2,7-4,7)
4,5 (3,9-5,2)
12,2 (7,1-19,5)
Total : 2,36 (1,44-3,85) 3,16 (2,40-4,18) 6,33 (3,40-11,82)
Sous population à risque ?
► Médications
associées
► Substratum génétique
► Pathologies associées
Interaction avec d’autres
médications ?
►
Association AINS et SSRIs :
 Kusunoki 2007
 Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline 100)
 Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls OR 7,82 (6,79-9)
: 8,32 (4,69-14,76)
 Lewis 2008 : pas de relation avec AINS dans hémorragies digestives
hautes
 Loke 2008 : méta analyse association avec AINS :
► Risque
X 2 hémorragies gastro intestinale
 De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie
digestive haute vs 10000 cas contrôle
► Avec
AINS OR 4,8 (2,8-8,3)
 Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle
► OR
entre 1,8 et 15,6 avec suivi entre 6 mois et 13 ans
 Dall 2011 : OR 3,91 (2,03-7,52)
►
Association AVK et SSRIs :
 Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP2C9
 Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients sous
warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie gastro-intestinale :
OR 1,2 (0,8-1,7) fluoxetine/fluvoxamine et 1,1 (0,8-1,7) pour autres
SSRIs
 Cas clinique Glueck 2006 :
 Cas clinique Monastero 2007 : déséquilibre INR brutal chez une
patiente avec une valve cardiaque traitée par duloxetine
(cytochrome P450)
 Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et
phenprocoumon avec SSRIs
► 1848 patients avec
► Sous SSRIs OR 0,8
saignement nécessitant hospitalisation
(0,4-1,5) pour saignement gastro-intestinaux et OR
1,7 (1,1-2,5) pour saignement autres
 Wallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans fa
► N=117 entre 01/99 et 09/05
► Saignement 17 patients (23 saignements)
avec SSRIs et 2 patients
avec 2 saignements sans SSRIs : p=0,0003
► Risque OR 51,4 et 23,9 par année patient
► Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de l’INR
►
Hauta-Aho 2009
 Saignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarine
 48% des patients avec interaction médicamenteuse possible
 OR pour saignement :
►
►
►
►
►
►
►
Inhibiteurs du CYP2C9 : 3,6 (2,4-5,6)
AINS : 2,6 (1,6-4,2)
Coxibs : 3,1 (1,4-6,7)
SSRIs : 2,6 (1,5-4,3)
Non SSRIs : 1,2 (0,3-4,3)
Anti Agrég Plaq : 1,6 (0,8-3,1)
Cochran 2011 :
 Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec quelconque (n=46)
vs sans (n=54) antidépresseur
►
►
Calcul de risque avec Beyth et Kuijer’s Bleeding risk score
Équilibration INR non différente




►
►
Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = OR 2,0 (0,9-4,5)
saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = OR 2,6 (0,6-1,1)
Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2,7%) = OR 6,5 (0,7-57)
SSRis vs non SSRis
► Saignement OR 2,6 (1,01-6,4) p=0,04 et saignement majeur OR 7,0 (1,2-40) p=0,03,
hospitalisation OR 7,0 (1,2-40) p=0,03
Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec fluvoxamine
RR 2,63 (1,49-4,66) et venlafaxine RR 2,19 (1,21-3,99) mais pas autres SSRIs
Hackam 2012
 Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33-1,83)
►
Association antiagrégants plaq et SSRIs :
 clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008
 De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive
haute vs 10000 cas contrôle
►
OR 4,7 (2,6-8,3)
 Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1,54 (0,70-3,39)
►
Association aspirine et SSRIs
 De Abajo 1999 :
 Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute
 Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh plaquettaire à
aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, cytométrie TAR CD62P)
 Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies digestives
hautes
 Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008)
►
►
paroxetine stimule la sécrétion gastrique acide
Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec
saignement gastrique
 Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR 1,42 (1,08-1,87)
 Dall 2011 : OR 3,00 (0,94-9,54)
►
Association aspirine+clopidogrel et SSRIs
 Labos 2011 OR 1,57 (1,07-2,32)
► Analyse
registres de pharmacovigilance
(USA et Canada)
 101 rapports
►44%
homme et 56 % femme
►Âge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans)
 Délai moyen de 25 semaines après début SSRIs
 Utilisation autres méd :
►67%
AINS (dont 23/68 avec anti COX-2)
►31% aspirine
►Clopidogrel 2 et ticlopidine 1
►AVK ou héparine 11 cas
► Conclusion
risque x 500 en coadministration
AINS et SSRIs (sensiblement identique au risque
aspirine+AINS)
Prédisposition individuelle ?
 femme 27 ans avec même symptômes (ecchymoses,
hématomes) sous venlafaxine puis paroxetine puis
sertraline ; bilan hémostase avec agrég plaq… nale ;
réintroduction venlafaxine dose croissante 75 puis
75+37,5/j avec reprise des symptômes (Sarma 2006)
► étude
agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara sans 2e
vague
► interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq chez la
patiente …
► Risque
retrouvé au niveau familial…
 Anomalies plaquettaires préalables méconnues ?
► Polymorphisme
du 5-HTR / SLC6A4
 Non retrouvé pour pour la paroxetine (Abdelmalik 2009)
Pathologies associées
► facteur
de confusion pour études de saignement
sous SSRIs
 « Âge »
►
►
NB : Taux de 5HT diminue avec âge (Hervig 1996)
enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-intestinaux
► Quelque
soit l’AntiAgrégPlaq ou la combinaison d’APP associé au SSRis
: OR entre 1,18 et 1,55 (min 1,06 à max 2,16) (Labos 2011)
 Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie
hématologique et traitement antidiabétique pour ASA+clopidogrel
 H pylori
► Dall
2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères
sous SSRIs ; OR 2,73 (1,17-6,36) avec vs sans H pylori
Quels type de saignement ?
Graves ou mineurs
► mineurs
très souvent rapportés mais peu étudiés
statistiquement : cutanéo-muqueux
(revue dans Serebruany 2006)
 Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, hématomes
sous cutanés, ménorragies, hémorragies sous
conjonctivales
► Chez
le nouveau né : rares HIC (sous diagnostiquées ?)
► HIC, rétro péritonéales, digestives
► Avec anémie et transfusion
► Décès exceptionnel
► Sur
196 motifs d’hospitalisations pour
saignement sous SSRis (Meijer 2004)
 93 =
47,4% cause génitale
►ménorragies,
ménopause
 31 =
15,8% Gastro-intestinal haut
►ulcères,
 21 =
hématémèses, méléna, rectal
10,7% Cérébral
►sous
 45 =
métrorragies, saignement post
arachnoïdienne, HIC, sous dural
23% autres
►Hématurie,
épistaxis, hémoptysies, hémarthrose,
hématomes, saignements anormaux post opératoires
Hémorragies digestives
► Ahsberg
2010
 Prévalence en 1984, 1994, 2004 sur Lund
 SSRIs associés aux hémorragies hautes non
ulcéreuses et non sur varices oesophagiennes
ainsi qu’aux hémorragies basses
HIC
► Méta
analyse Hémorragies Intra Crânienne
et SSRIs (Hackam 2012)
 Analyse avec ajustement RR 1,51 (1,26-1,81)
►HICérébrale
RR 1,42 (1,23-1,65)
►Association avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,331,83)
►Ensemble des analyses
 de cohorte = RR 1,61 (1,04-2,51)
 cas/contrôle = 1,34 (1,20-1,49)
 étude cross-over = 4,24 (1,95-9,24)
Néo natal
►
SSRIs traversent la barrière placentaire
 Taux NN 65-72% celui de la mère
►
Passent dans le lait
 10% du taux sanguin maternel
►
Plus petit poids de naissance OR 3,64 (1,01-13,08), plus grande
fréquence séjours en néonatologie OR 3,30 (1,45-7,54), prématurité
4,08 (1,20-19,93)
►
OR
Rares complications hémorragiques intra cérébrales :
 Hématomes cutanés chez le rat
Stanford 1993
 Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 enfants entre
2006-8 : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés
 Hématome Intra Cérébral avec nécessité d’une dérivation
ventriculaire 5HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ng/109 plaq )
Duijvestijn 2003
Intoxications
au SSRIs
► Syndrome
Sérotoninergique
► Pas de saignements signalés …
 CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007
 Ou rapporté à l’HTA (epistaxis Maréchal 2011)
► Nelson
2007 : données des Centre anti
poison aux USA




31181 signalements en 2004
65 % déclarés par structures de soins
17 % pour moins de 16 ans
1426 Atteintes graves avec 103 décès mais 100
avec polymédications
►Sd
sérotoninergique : dysautonomie, confusion-coma,
épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, hyperhermie
►Allongement du QT pour certains (citalopram)
► Sous
déclaration peu probable, effet
saturable au niveau des plaquettes, pas un
problème … ?
clinique
►
►
La plupart des études retrouvent une augmentation du
risque : significative ou n’atteignant pas le seuil de
significativité (manque de puissance des études)
Symptomatologie hémorragique de faible gravité de type
hémostase primaire

►
►
identique aux anomalies des Granules denses, vWD types 1, thrombopathies
Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant
Plaquettaire
À intégrer aux autres facteurs :
 type de chirurgie (haut risque hémorragique)
 autres médications AINS, aspirine, AVK … attention Cytochromes
 Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec possibles
interruption transitoire (chirurgie)
►
►
Question d’un éventuel avantage anti thrombotique
Pas un problème de santé publique majeur
(pas validé)
►
►
►
►
Eur. J Clin Pharmacol. 2012 Apr 15.
Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients
exposed to antiplatelet plus Serotonin Reuptake Inhibitor drugs:
analysis of the French Spontaneous Reporting Database
for a controversial ADR.
Maschino F, Hurault-Delarue C, Chebbane L, Fabry V, Montastruc JL, Bagheri H; French Association of
Regional Pharmacovigilance Centers.
CONCLUSION:
 « The data did not demonstrate any significant
association between bleeding ADRs and exposure to SRI +
antiplatelet agents versus antiplatelets alone. Considering other
conflicting results, this risk should be kept in
mind by physicians when treating patients with
several risk factors »
Étude de Coupland UK 2011
► Patients
de plus de 65 ans (moyenne 75 ans)
► Diagnostic de dépression entre 1996 et 2007
► Risque de décès à 1 an :




7,04 % sans antidépresseur
8,12 % antidépresseurs tricycliques
10,61 % SSRIs
11,43 % autre classe
… phase de Sensibilisation …
► Dall
2012 Danemark
► Étude de la re prescription après une
hémorragie gastro-intestinale hospitalisée :
 À 1 an
►82%
►25%
►43%
►68%
►55%
►71%
des SSRIs
AINS
aspirine faible dose
AVK
clopidogrel
dipyridamole
75%
97%
95%
99%
83%
94%
En association inh pompe à proton
… Phase de précaution …
► Banque
de sang ne prélevant pas ou ne
conservant pas de CP de donneurs sous
SSRIs
► Étude
de plaquettes conservées 5 j (8
donneurs SSRIs vs 10 contrôle) (Reikvam 2012)
 Taux intra plaquettaire effectivement plus faible
 Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans
différence
… phase de recherche …
►
étude de lIferanserin en application locale sur
hémorroïdes vs placebo : Phase II (Herold 2012)
 Antagoniste sélectif 5-HT2A
 100% de saignement dans chaque bras
 Mais moins importants (p<0,0001)
► Étude
antagoniste 5HTR2A (APD791 Arena Pharmaceuticals) dans
modèle canin de thrombose coronarienne :
maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 2128% solution saline (Przyklenk 2010)
S’ils favorisent le saignement
les SSRIs
diminuent-il
les processus thrombotiques ?
Substratum pré clinique
►
Souris KO
 ApoE-/- avec injection carotidienne de FeCl3 et régime riche en
graisse 16 semaines : 100 % de sténose
 ApoE-/- et HPS3-/- : complètement résistante
 (King 2009)
► Alors
que résultats controversés avec anti GpIIbIIIa, non obtenus avec
aspirine, inh de P2Y12
►
►
►
Taux élevés de 5HT dans les sténoses coronariennes vs pas
de sténose (avant coronarographie) : OR 3,4 (1,2-9,8), et surtout < 70
ans 15,29 (1,58-147,6), (Vikenes 1993)
tabagisme 4,8 (1,9-12,2), hypercholestérolémie 2,9 (1,1-7,6),
thrombocytose 3,0 (1,0-9,5), pathologie coronarienne familiale
2,3 (1,0-5,2)
Injection de 5HT intra coronarien : vasoconstriction (Golino
1991, 1994)
En effet la sérotonine intervient :
► Participe
à agrégation et adhésion plaquettaire
 Mais aussi :
► Puissant mais complexe vasoconstricteur
► Effet toxique direct (Kishi 1989) et mitogénique
cell endothéliales et cell musc lisses
► Avec l’histamine augmente la perméabilité
vasculaire
► Synergie avec TXA2
► Avec ADP renforce le burst oxidatif sur :
leukocyte-platelet interaction
►…
(réf 29 de King)
sur
Les nouveaux AAP de demain …!
1° Risque cardio vasculaire augmenté chez
le patient déprimé (cf revue Pozuelo 2009)
► 2° Taux de 5-HT élevé dans la dépression
► 3° SSRIs font baisser le taux de 5-HT
► Les SSRIs peuvent ils faire baisser le risque
vasculaire …
►
Études cliniques
► En
Chirurgie cardiaque : peut être selon
étude dédiée à autre chose lors de Sd
dépressif post chirurgie cardiaque
 Durée d’hospitalisation plus courte, même
mortalité ;
 morbidité saignement/thrombose non précisée
dans l’abstract (Hata 2011)
►
En post pathologie coronarienne aigue
 Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs placebo
(Strik 2000)
 SADHART 2003 : OR 0,77 (0.51-1.16),
 ENRICHD 2005 (Taylor) : bénéfice mortalité 0,57 (0.38-0.84), récidive
IDM 0,53 (0.32-0.90), mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, autres antidépresseus, témoins)
 Ziegelstein 2007 : plus de saignement mais moins de récurrence
coronarienne cardiaque OR 1,65 (1.02-2.66),
 Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011)
 Métanalyse retenant 5/20 études randomisées vs placebo : simple
diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho coronarienne
majeure (Mazza 2010)
 Méta analyse retenant 5/11 études randomisées vs placebo :
diminution réH pour cause coronarienne OR 0,63 (0.46-0.86), décès
0,56 (0.35-0.88), score de dépression (Pizzi 2011)
 Améliorerait anti agrégation post stent
► Pourrait
rattraper 30% résistant clopidogrel
► question triple antiagrégation : ASA-clopidogrel-SSRIs (Duerschmied 2012)
► En
pré pathologie coronarienne :
 Étude Meier 2001 chez patients à risque : pas de modification
délai 1er IDM OR 1.1 (0.7-1.6).
► Dans
Insuffisance cardiaque
 Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total,
PFA100®, marqueurs membranaires plaq (CD31/PECAM-1,
CD41/GpIIbIIIa, CD42/GpIb, CD62p/P-Selectine, CD63/LAMP-3, CD107a/LAMP-1, CD107b/LAMP-2)
et microparticules (CD151 et CD14) (Serebruany 2003)
 Pas d’étude clinique
► Risque

► En
Bak 2002
AVC ischémique
: RR 1,1 (0,9-1,4)
post AVC ischémique
 Meilleure récupération neurologique ? (étude FLAME
2011)
 récidive (Lorge 2003)
Chollet
► Recherche
pharmaceutique de nouvelle
molécules versant prévention des
thromboses
 effet mixte anti 5HTR1B/2A : SL65.0472
(Berry
2001)
 Étude antagoniste 5HTR2A : APD791 (Arena
Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose
coronarienne : maintien flux coronarien obtenu
58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010)
Tout n’est pas dit
Domaines non encore bien évalués
dans les saignements (ECM)
meilleure méthodologie/puissance des
études
potentiel anti agrégant bénéfiques
5-HT et hémorragies
Anomalies des
plaquettes
SIRs
Anomalies
de la
Coagulation
?
Anomalies des
Cellules endothéliales
Anomalies du sous endothélium :
matrix Extra cellulaire
Psychopharmacology (Berl). 1994 Nov;116(3):385-7.
► Platelet serotonin uptake sites increased in drinkers of ayahuasca.
► Callaway JC, Airaksinen MM, McKenna DJ, Brito GS, Grob CS.
► Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio, Finland.
►
►
The binding of [3H]citalopram to the platelet 5-hydroxytryptamine (5-HT)
transporter was measured in a group of healthy male drinkers of ayahuasca, a
psychoactive sacrament indigenous to Amazonia, and a group healthy male
controls. An increased number of binding sites (Bmax) in the platelets of
ayahuasca drinkers was found, while the dissociation constant (Kd) remained
the same for both groups. If indicative of neuronal 5-HT uptake activity, these
results would suggest a decreased concentration of extracellular 5-HT, or a
response to increased production and release of 5-HT. Such changes in 5-HT
synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted as an indication of
developing neurological or psychiatric illness.