Transcript Лечение туберкулеза в РФ Проблемы и перспективы

Лечение туберкулеза в РФ
Проблемы и перспективы
Васильева И.А.
Профессор, д.м.н., руководитель отдела фтизиатрии
ФГБУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН
E-mail:[email protected]
«Туберкулез –
совершенное выражение нашей
несовершенной цивилизации»
Dormandy T., 1998
Ваксман и Шатс
открытие стрептомицина- 1940-е
Этапы развития химиотерапии
туберкулеза
1940-е годы:
 Открытие стрептомицина
 Синтез ПАСК Леманном и
Росдалем
1950-е -1960 е годы:



1952 г.:
 Открытие
противотуберкулезной
активности изониазида –
соединения,
синтезированного за 40
лет до этого





Изониазид
Аминогликозиды
Виомицин
Капреомицин
Пиразинамид
Этионамид
Циклосерин
Этамбутол
Этапы развития химиотерапии
туберкулеза

1966 г.: открытие рифампицина

1990-е г.г. – открытие противотуберкулезной
активности фторхинолонов

2000 - е г.г.
доклинические и клинические испытания новых
кандидатов противотуберкулезных препаратов
Принципы лечения
туберкулеза





Своевременное начало лечения
Длительное лечение
Комплексное лечение
Контролируемое лечение
Рациональные организационные формы
лечения, удобные для больного
«Если врач назначает правильное лечение,
а больной четко выполняет
предписанный режим в течение всего
курса химиотерапии, он непременно
выздоровеет. Однако, нужно
организовать лечение так, чтобы
наименьшим образом изменить
привычный образ жизни пациента»
Джон Крофтон
Комплексное лечение туберкулеза
Химиотерапия – основной метод
лечения туберкулеза
Патогенетическое лечение (иммунотерапия,
антиоксидантная , витаминотерапия, белковые
препараты и др)
Коллапсотерапия
Хирургическое лечение
Гигиено-диетический режим
Санаторно-климатическое лечение
(реабилитация)
Химиотерапия
(противотуберкулезная терапия):
это этиотропная (специфическая) терапия с
применением оптимальной комбинации
противотуберкулезных препаратов, которая
направлена на уничтожение
микобактериальной популяции
(бактерицидный эффект) или на подавление ее
размножения (бактериостатический эффект).
Патогенетическая терапия терапевтическое воздействие общего характера,
влияющее на регулирующие и компенсаторные
механизмы организма
Дезинтоксикационная и симптоматическая
терапия
Иммуномодулирующая
Метаболическая и витаминотерапия
Антиоксидантная и др.
Излечение больных туберкулезом
зависит
от 2 взаимосвязанных факторов :
подавления размножающейся
микобактериальной популяции с
помощью противотуберкулезных
химиопрепаратов
регрессии туберкулезных изменений
в пораженных очагах с развитием
репаративных процессов
(Хоменко А.Г).
Критерии эффективности лечения:
Исчезновение клинических и лабораторных
признаков воспаления
Стойкое прекращение бактериовыделения,
подтвержденное микроскопией мокроты и
посевом (культуральные исследования)
Стойкое заживление деструкций в легочной
ткани
Восстановление функциональных возможностей
и трудоспособности
Препараты основного ( первого)ряда:
•
•
•
•
•
Изониазид ( H)
Рифампицин (R)
Пиразинамид (Z)
Этамбутол (E)
Стрептомицин (S)
Препараты резервного (второго) ряда
• Инъекционные
– Канамицин (K)
– Амикацин (A)
– Капреомицин (CAP)
• Тиоамиды (производные
изоникотиновой кислоты )
– Этионамид (Eto)/
Протионамид (Pto)
• Фторхинолоны (Fq)
– Левофлоксацин (Lfx)
– Моксифлоксацин (Mfx)
– Офлоксацин (Ofx)
• Циклосерин(CS)/
Теризидон(Trz)
• Пара-аминосалициловая кислота -ПАСК
(PAS)
Препараты третьего рядапрепараты с неуточненной противотуберкулезной
активностью
 линезолид




амоксициллина клавуланат
имепенем/циластатин
кларитромицин
клофаземин
Режим химиотерапии
включает:





комбинацию противотуберкулезных
препаратов
длительность их приема
кратность их приема
сроки и содержание контрольных
исследований
организационные формы проведения
лечения
Приложение №6 к приказу МЗ РФ
№ 109 от 21.03.2003
Стандартные режимы химиотерапии
(приказ № 109 МЗ РФ от 2003 г.)
1, 3 режимы – для впервые выявленных, не
получавших ранее лечение
 2а,2б – для рецидивов и др. случаев повторного
лечения:
2а – при невысоком риске МЛУ
2б – при высоком риске МЛУ
 4 режим – для подтвержденных случаев МЛУ ТБ


1-3 режимы эффективны при туберкулезе с
чувствительностью микобактерий к препаратам 1
ряда
Отличие от рекомендаций ВОЗ
2б режим:
Интенсивная фаза:

3 мес. HRZE [Pt] [Cap]/[K] [Fq]
Фаза продолжения:
в соответствии с ЛУ МБТ по 1, 2а или 4 режимам
Эффективность курса
химиотерапии в РФ
Когорта 2008
Когорта 2009
Эффективность КХТ
среди ВВ
69,6%
68,9%
Эффективность КХТ
среди ВВ с М+
57,6%
55,8%
Эффективность КХТ
среди рецидивов
52,9%
51,7%
Эффективность КХТ
среди рецидивов М+
42,3%
40,7%
ЦНИИОИЗ
Клинические причины низкой эффективности
позднее выявление ТБ
некачественная или поздняя диагностика ЛУ МБТ
неадекватные исходные режимы химиотерапия
неадекватная коррекция химиотерапии
низкое качество ПТП
недостаточная хирургическая активность
Перерывы в лечении, незавершенное лечение
Проблемы, созданные человеком
Эффективность режимов ХТ у впервые выявленных больных туберкулезом
органов дыхания в зависимости от спектра ЛУ МБТ
Режим Число Эффекти Чувствительность
ХТ
больных
вный
кHR
курс
Число
Эффекти
больных
вный
курс
1
2448
абс.
% 100,0
2Б
285
абс.
% 100,0
Всего 2733
абс.
% 100,0
* p<0,05
Устойчивость
Устойчивость к HR
к H или R
Число
Эффектив
Число
Эффекти
больных
ный курс больных
вный
курс
1913
967
809
184
140
223
44
78,1*
100,0
83,7
100,0
76,1*
100,0
19,7
186
97
73
61
31
28
1
65,3*
100,0
75,3
100,0
50,8*
100,0
3,6
2099
1064
882
245
171
251
55
76,8
100,0
82,9
100,0
69,8
100,0
17,9
Факторы риска неблагоприятного отдаленного результата
лечения туберкулеза
При назначении 1 и 2А режимов
Факторы
риска
Число
больных
Неблагопр
иятный
отдаленны
й
результат
лечения
Благоприят
ный
отдаленны
й результат
лечения
ОШ
ДИ95%
p
Устойчивос
ть к H (без
МЛУ)
МЛУ
113
16
(14,2%)
97
(85,8%)
2,1
1,07-4,01
<0,05
85
33
(38,8%)
52
(61,2%)
8,0
4,5114,25
<0,05
При назначении 2Б режима
Устойчивос
ть к H (без
МЛУ)
МЛУ
65
24
(36,9%)
41
(63,1%)
3,7
1,71-7,93
<0,05
44
27
(61,4%)
17
(38,6%)
10,0
4,2523,71
<0,05



Эффективность лечения больных туберкулезом снижается при
нарастании спектра ЛУ МБТ.
Наиболее значимый фактор риска неблагоприятного исхода исходная МЛУ при назначении режима 2Б
Необходимость внедрения практики назначения
адекватного режима химиотерапии по результатам
ускоренных молекулярно-генетических методов
определения ЛУ МБТ.
Стремление «преодолеть»
ЛУ МБТ



Добавление 1-2 новых препаратов к
неэффективной схеме терапии
Сочетание в схеме терапии препаратов, к которым МБТ
устойчива с препаратами, к которым сохранена
чувствительность
Беспорядочная смена препаратов и схем терапии
Формирование дополнительной
ЛУ МБТ(амплификация ЛУ)
« Скорость распространения
лекарственно устойчивого
туберкулеза в мире превзошла самые
мрачные прогнозы…»
M.Raviglione
WHO, 2007
Формирование ЛУ МБТ
Дикий штамм МБТ
Спонтанная мутация
Дикий ЛУ штамм
Неадекватный режим -
Приобретенная ЛУ
Заражение ЛУ штаммом
Первичная ЛУ
селекция
ЛУ штаммов
Монорезистентность - ЛУ МБТ к одному
противотуберкулезному препарату
Полирезистентность - ЛУ МБТ к двум и более ПТП, но не к
сочетанию изониазида и рифампицина
Множественная лекарственная устойчивость МЛУ(MDR)
: устойчивость М. tuberculosis
по крайней мере к изониазиду и рифампицину
одновременно вне зависимости устойчивости к др. ПТП
Широкая лекарственная устойчивость ШЛУ (XDR):
ЛУ к изониазиду, рифампицину, одному из
аминогликозидов или полипептиду (K/A или Сap)
и фторхинолону вне зависимости от устойчивости к др.
ПТП
Химиотерапия больных ЛУ ТБ
основана на данных о ЛУ МБТ к
противотуберкулезным препаратам у
конкретного больного

Традиционные бактериологические
методы определения ЛУ
микобактерий:
результаты через 2-3 мес. после
сдачи мокроты
Ранняя диагностика ЛУ МБТ




Молекулярно-генетические методы:
ТБ –Биочип ( HR Fq) : 24 ч
Hain Lifescience ( HRE Fq Am/Сap): 5ч
Gene Xpert MTB/RIF (R ) : 90 мин
Ранняя диагностика ЛУ
BACTEC MGIT 960 (BD)


Полностью автоматизированная система
для определения лекарственной
чувствительности микобактерий, которая
обеспечивает ускоренное тестирование
культуры ко всем препаратам первого ряда
Система позволяет выявлять МБТ в
клинических образцах и определять
ЛЧ в течение 16–34 дней
31
21.12.2011
Проект национальной концепции
химиотерапии туберкулеза
Режим химиотерапии определяется в
соответствии с лекарственной
чувствительностью МБТ :
- при лекарственной чувствительности МБТ
- при ЛУ к изониазиду, но не МЛУ
- при установленной МЛУ МБТ или ЛУ к R
- при установленной ШЛУ МБТ
Режим ХТ чувствительности МБТ
к HR
Фаза курса химиотерапии
Интенсивная
2-3 H R Z E
Продолжения
4HR
4HRE
6-12 H R ***
6-12 H R E ***
*** Длительность фазы продолжения лечения при внелегочном
туберкулезе у взрослых больных может быть увеличена до 6 месяцев, а при
туберкулезном менингите и костно-суставном туберкулезе до 12 месяцев
Режим ХТ при ЛУ МБТ к H(S,E)
Фаза курса химиотерапии
Интенсивная
2-3 Кm /Аm R Z Fq
[E]
Продолжения
6-9 R Z Fq [E]
Режим при МЛУ МБТ
Фаза курса химиотерапии
Интенсивная
6*****
Cm Lfx Z Cs PAS Pt
[ Km/Аm] [E]
Продолжения
12-18*****
Lfx Z Cs PAS (Pt)
[ E] [Mfx]
При ШЛУ МБТ
Фаза курса химиотерапии
Интенсивная
6 Cm Mfx Z Cs PAS Lzd +
[E ] [Amx Imp Сlr H]
Продолжения
12-18 мес
Mfx Z Cs PAS +
[E ][ Lzd Amx Imp Сlr H ]
Общая продолжительность лечения
МЛУ/ШЛУ ТБ –
21-24 мес. и более

Интенсивная фаза – 6 мес. и более
– Госпитальная, более интенсивный мониторинг
– 5-6 препаратов , к которым микобактерии
чувствительны

Фаза продолжения - 15-18 мес. и более
– Амбулаторная, более редкий мониторинг
– Минимум 3-4 препарата, к которым
микобактерии чувствительны
Принципы лечения и ведения
больных ТБ








АШСД при вторичной инфекции
Противогрибковые препараты
Препараты, улучшающие переносимость ПТП
Белковое питание
Терапия, направленная на поддержание функций др.
органов и систем
Контроль за приемом препаратов
Мониторинг ПР
Инфекционный контроль
Режимы химиотерапии при отсутствии
данных ТЛЧ
Учитываются :
Сведения о контактах и ТЛЧ контактного лица
Анамнез предыдущего лечения:
Схема
химиотерапии
Длительность
Приверженность
Нежелательные явления
Контроль за лечением
Эффективность
Сведения
о данных ТЛЧ на предыдущем этапе
Изучение влияния контакта с
больными туберкулезом на спектр ЛУ
впервые выявленных больных
(Орловская область, 2011)
2007
2011
Количество впервые
выявленных
больных,
из них
426 (100%)
347 (100%)
Установлен контакт
8,2%
12,1%
Совпадений по HR
100%
81,3%
Совпадений по
препаратам 1 ряда
87,5%
78,1%
Режимы химиотерапии при отсутствии
данных ТЛЧ
Режим
ХТ лекарственно чувствительного ТБ
Режим ХТ МЛУ ТБ ( ПТП 2 ряда)
Режимы без данных ТЛЧ должны быть
не правилом, а исключением
Основные принципы химиотерапии ТБ









Стандартные подходы
Химиотерапия по результатам быстрых
методов определения ЛЧ МБТ
Комбинированная химиотерапия 4-6 ПТП
Двухфазная химиотерапия
Исключение эмпирического режима ХТ
препаратами 1 и 2 ряда одновременно
Учет данных ЛУ МБТ у контактного лица
Учет сведений о предшествующей терапии
Своевременная коррекция при выявлении ЛУ МБТ
Мониторинг и предупреждение побочных
реакций
Разработка новых противотуберкулезных
препаратов
1 фаза
2 фаза
SQ-109
TMC-207
PNU100480
OPC-67683
AZD-5847
SQ-109
LL-3858
PA-824
3 фаза
TMC-207 в плане на
2012 г.
Хирургическое лечение
Важный этап комплексного
лечения больных туберкулезом
Пред- и послео



Подготовка к плановому хирургическому лечению не менее 3-х мес.
Ранний послеоперационный период - интенсивная фаза
химиотерапии (ХТ)
Послеоперационная ХТ- не менее 12 мес. в соответствии с
чувствительностью МБТ
«Лечение больных туберкулезом – это прежде
всего рациональная химиотерапия
противотуберкулезными препаратами.
Хороших терапевтических результатов
можно добиться даже у тяжелобольных при
правильном лечении»
Академик РАМН А.Г.Хоменко
Благодарю за внимание!