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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva
Nefrologia - Ancona
Dott. E. Balestra Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. Lancisi - G. Salesi Ancona Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi Direttore Dr. Giovanni M. Frascà
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva
Vol. 24: Mu-Nove, 1934 Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva
Vol. 24: Mu-Nove, 1934 Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva 1955 1960 1980 1986 1995 1996 1998 1999 2000 2002 2005 steroidi Azatioprina /ciclofosfamide ciclosporina muromonab-CD3 ciclosporina microemulsione micofenolato di mofetile tacrolimus basiliximab daclizumab rapamicina Ac micofenolico, everolimus Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Nefrologia - Ancona
Polci P , Feriozzi S G I tal N efrol 2011; 28
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva
FARMACI utilizzati nel LES Chiche et al 2012
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva 1. Rituximab CD-20 : linf B 1. Belatacept 1. Belimumab 1. Eculizumab Nefrologia - Ancona CD80 CD 86: APC BLyS: linf B C5
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab
Rituximab: ac monoclonale chimerico umano/murino anti-CD20 in grado di ottenere la deplezione dei linf B La deplezione cellulare può durare sino a 12 mesi Dose standard 375 mg/m
2
1v/sett x 4 sett Ampio uso Off-label Sindrome nefrosica da
•
GN lesioni minime
•
GSFS
•
GN membranosa
•
GNMP
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LES Vasculiti Anca correlate PTT-SEU Rigetto ac-mediato Prevenzione rigetto pz iperimmuni
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab
Vasculiti Anca correlate
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Roccatello et al GIN 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab Nefrologia - Ancona
* RITUXVAS: Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA Associated Renal Vasculitis NEJM 2010
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab • •
257 pz LES extra renale randomizzati a RTX o placebo in aggiunta a immunosoppressori e steroidi End point primario e secondario definiti in base alle risposte al BILAG score .
• •
144 pz Les-nefrite classe III-IV randomizzati a RTX o placebo in aggiunta a MMF e steroidi. End point primario Remissione Completa o Parziale ad 1 anno.
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab LES: Studi favorevoli Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab Dati promettenti MA NON DEFINITIVI • Gn crioglobulinemica De Vita S et al Arthritis & Rheumatism 2012 • Gn membranosa Ruggenenti P et al JASN 2012 • S. Nefrosica steroido-dipendente Ravani P et al Clin J Am Soc Nephrol 2011; • Gn Membrano proliferativa Dillon JJ et al Clin Nephrol 2012 Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab
RITUXIMAB E TRAPIANTO
•
Trapianto da vivente ABO incompatibile
•
Rigetto umorale
•
Protocolli di induzione Magistroni R: GIN 2012
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: rituximab
EFFETTI COLLATERALI
•
Leucoencefalopatia progressiva multipla (PML)
•
Infezioni (sepsi, tbc..)
•
Riattivazione HBV
•
Reazioni correlate all’infusione (ipertensione, nausea, rash, piressia, prurito, orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione, rinite, rigidità, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema)
•
Patologie cardiovascolari (angina, flutter o fibrillazione atriale, ipotensione, ipertensione)
•
Parestesia, emicrania vertigini,
•
Depressione, ansia
•
Diarrea, dispepsia, nausea
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Belatacept è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) fuso alla porzione Fc modificata dell'ac umano IgG1 . Belatacept si lega a CD80 e CD86 posti sulle APC bloccando la costimolazione delle cell T mediata dal CD28 ed inibendo la loro attivazione. Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Trapianto di rene: va usato in combinazione con steroidi e acido micofenolico e nella terapia di induzione con un’antagonista del recettore dell'interleuchina (IL-2) . Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept
Donazione standard
•
donatore vivente
•
donatore cadavere con ischemia fredda < 24 ore 666 pz arruolati, randomizzati e trapiantati
•
219 con belatacept MI
•
226 con belatacept LI
•
221 con ciclosporina.
530 pz completato 1 aa di terapia 493 pz completato 2 aa di terapia 471 pz completato 3 aa di terapia
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Criteri di donazione estesi • età donatore ≥ 60 anni • età donatore ≥ 50 anni con almeno 2 comorbidità • Ictus • • • Ipertensione, Creatinina > 1,5 mg/dl donazione dopo morte cardiaca • tempo di ischemia fredda ≥ 24 ore. 543 pz arruolati, randomizzati e trapiantati • 184 con belatacept MI, • 175 con belatacept LI, • 184 con ciclosporina. 323 completato terapia a 3aa Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept
Parametri Pazienti
Sopravvivenza pz e tx % Anno 1 Anno 3 Decesso pz % Anno 1 Anno 3 Perdita tx% Anno 1 Anno 3 Rigetto acuto % Anno 1 Anno 3 IRC a 1 anno % Nefrologia - Ancona
Belatacept LI 226
96,6 92 1,8 4,4 2,2 4 17,3 17,3 54,2
Ciclosporina 221 Belatacept LI 175
93,2 88,7 3,2 6,8 88,6 82,3 2,9 8,6 3,6 4,5 7,2 9,5 77,9 9,1 12 17,7 18,9 76,6
Ciclosporina 184
85,3 79,9 4,3 9,2 10.9
12,5 14,1 15,8 84,8
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept
Reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) Reazioni avverse più comuni (≥ 20%)
1.Infezioni del Tratto Urinario 2.Infezioni da CMV 3.Febbre, 4.Aumento creatinina 5.Pielonefrite, 6.Diarrea, Gastroenteriti 7.Disfunzione organo trapiantato 8.Leucopenia
9.Polmonite
10.Basalioma 11.Anemia
12.Disidratazione
1.Diarrea
2.Anemia
3.Infezioni del tratto urinario 4.Edemi
5.Stipsi
6.Ipertensione 7.Iperpiressia
8.Nausea
9.Disfunzione dell’organo trapiantato, 10.Tosse, Vomito 11.Leucopenia, Ipofosfatemia 12.Cefalea
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belatacept Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab • • • Ac monoclonale IgG1λ, umano specifico per la proteina solubile che stimola i linf B (BLyS) Blocca il legame del BLyS solubile con i suoi recettori sulle cellule B. Inibisce la sopravvivenza e riduce la differenziazione delle cell B a plasmacellule Dose 10 mg/kg ( ev in 1 h) gg 0, 14 e 28 e poi intervalli di 4 settimane Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab •
I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES.
• •
Esiste un’ associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l’attività del LES
•
Il contributo dei livelli di BLyS alla patogenesi del LES non è del tutto compreso.
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab BLISS-52: studio di 52 sett BLISS-76: studio di 76 sett Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab •
LES IN FASE ATTIVA punteggio SELENA-SLEDAI
•
≥ 6 SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment;
•
SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)
•
titolo ANA ≥ 1:80 e/o anti-dsDNA positivi ≥ 30 unità/ml
I pazienti erano in trattamento con: •
corticosteroidi,
•
anti-malarici,
•
FANS
•
altri immunosoppressivi (da soli o in associazione: ma non ciclofosfamide ev o altri farmaci attivi sui linf B)
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Nefrologia - Ancona
Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab
Bliss 52
76
BLISS-52
•
Sud America
•
Europa Orientale
•
Asia
•
Australia BLISS-76
•
Nord America
•
Europa Occidentale
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab • L’endpoint primario è stato un endpoint composito:
SRI (SLE Responder Index) soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale:
• • • riduzione
≥
4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B nessun peggioramento (aumento >0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA) Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Nefrologia - Ancona
Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab Nefrologia - Ancona
Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: belimumab
Parametri di efficacia
SRI risposta alla 52 sett (% ) Riduzione steroidi alla 40-52 sett Riduzione steroidi alla 64-76 sett Flares (24-76 sett) Normalizzazione C3 (<90 mg/dl) 52 sett Normalizzazione C3 (<90 mg/dl) 76 sett Normalizzazione C4 (<16 mg/dl) 52 sett Normalizzazione C4 (<16 mg/dl) 76 sett Negativizzazione Anti-DNAn 76 sett §
P<0.05 vs Placebo
* P<0.01 vs Placebo
Placebo ( 275)
92 (33.5 %) 16/126 (12.7) 22/126 (17.5) 52/239 (21.8) 16/77 (20.8) 13/70 (18.6) 17/99 (17.2) 17/93 (18.3) 11 (9.8)
Belimumab 1 mg/kg (271) 110 (40.6 %) §
25/130 (19.2) 35/130 (26.9)
31/245 (12.7)*
24/74 (32.4) 19/70 (27.1)
35/105 (33.3)* 36/98 (36.7)*
31 (24.8)*
^ P<0.001 vs Placebo
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Belimumab 10 mg/kg (273) 118 (43.2 %) §
21/120 (17.5) 29/120 (24.2) 37/236 (15.7)
37/85 (43.5)* 40/78 (51.3)^ 52/112 (46.4) ^ 52/102 (51.0) ^ 23 (19.2) § Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:belimumab
EFFETTI COLLATERALI 1.Infezioni (70% vs 67% gruppo placebo) 2. Diarrea, nausea
1.Reazioni all’infusione (17 % vs 15% gruppo placebo) 2.Reazioni gravi (1 % vs 0.3% gruppo placebo) 3.Leucopenia (4 % vs 2% gruppo placebo) 4.Reazioni da ipersensibilità 5.Depressione, insonnia 6.Emicrania
7.Dolore alle estremità Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:belimumab
Criticità: sono stati esclusi pz con
•
NEFRITE LUPICA ATTIVA GRAVE
•
Lupus attivo grave a carico del sistema nervoso centrale
•
HIV
•
anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C
•
ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA (IgA <10 mg/dl)
•
anamnesi positiva per trapianto di organo
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
Eculizumab : Ac IgG ricombinante, umanizzato, monoclonale anti C5 che si lega specificatamente, con elevata affinità, al C5 inibendo il clivaggio in C5a e C5b e bloccando la formazione del complesso C5b-9 e la microangiopatia trombotica mediata dal complemento.
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
Fase iniziale: 900 mg ev 1 v/sett per 4 settimane. Fase di mantenimento: 1200 mg ev la 5 sett infine 1200 mg ev ogni 14 giorni ± 2 giorni
Soliris*ev 1fl 300mg 30ml euro 3.736,35 TUTTI i pazienti devono essere vaccinati almeno 2 settimane prima del trattamento con VACCINO ANTI-MENINGOCOCCO Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab •
17 pz SEU iniziale : terapia per almeno 26 sett studio prospettico, controllato, in aperto
•
manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica (MT) PLT ≤ 150 .000 ( nonostante PE o plasma)
•
valori di LDH e creatinina elevati END POINT PRIMARIO: NORMALIZZAZIONE PLT END POINT SECONDARI
•
frequenza di interventi per MT
•
normalizzazione ematologica
•
risposta completa alla MT
•
variazioni dei livelli di LDH / funzionalità renale
•
qualità della vita.
Studio C08-002A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
RISULTATI
•
Normalizzazione Plt : 14 pz (82%)
•
Stato libero da MT: 15 pz (88%)
•
eGFR > 15 ml/min: 9 pz (53 %)
•
4 su 5 pz in HD hanno sospeso la dialisi
•
1 pz no HD ha iniziato dialisi
•
Miglioramento della qualità della vita (100 %)
•
Risposta completa a MT: 11 pz (66%)
•
Frequenza interventi giornaliera per MT: p< 0,0001
•
Pre 0.88 (0,04, 1,59)
•
Post 0 (0, 0,31)
Studio C08-002A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
20 pz SEU cronica : terapia per almeno 26 sett studio prospettico, controllato, in aperto
• •
Assenti manifestazioni cliniche di MT Terapia cronica con PE o plasma END-POINT PRIMARIO: STATO LIBERO DA EVENTO DI MT END POINT SECONDARI
•
frequenza di interventi per MT
•
normalizzazione ematologica
•
risposta completa alla MT
•
variazioni dei livelli di LDH / funzionalità renale
•
qualità della vita studio C08-003A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
RISULTATI
•
Stato libero da MT: 16 pz (80%)
•
Normalizzazione Plt : 18 pz (90%)
•
eGFR > 15 ml/min: 1 pz (5%)
•
Risposta completa MT: 5 pz (20%)
•
Frequenza interventi giornaliera per MT: p< 0,0001
•
Pre 0.23 (0,05, 1,09)
•
Post 0
studio C08-003A/B Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
15 pz pediatrici ( 2 mesi-12 aa) SEUa Durata mediana della terapia C09-001r
•
16 sett (range 4-70 sett) per i pz < di 2 aa (n=5)
•
31 sett (range 19-63 sett) per i pz 2 a < di 12 anni (n=10). RISULTATI
•
Normalizzazione Plt : 14 pz (93%)
•
eGFR > 15 ml/min: 8 pz (53%)
•
Nessun pz pediatrico in terapia ha richiesto nuova dialisi.
•
Risposta completa MT: 7 pz (50%)
•
Frequenza interventi giornaliera per MT:
•
Pre < 1
•
Post 0
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
PROSPETTIVE E SVILUPPI FUTURI ( E PRESENTI) 1.Utilizzo pre-tx nel trapianto di rene in pz con SEU atipica 2.Terapia delle recidiva della SEU in pz con trapianto di rene 3.Utlizzo pre e post-tx in pz con alti livelli di anticorpi donatore specifici (DSA) nell’ambito della terapia del rigetto anticorpo-mediato (AMR)
4.Glomerulonefrite crioglobulinemica (?) 5.Terapia C3 glomerulopathy (?)
dense deposit disease (DDD)
CFHR5 nephropathy
C3 glomerulonephritis (C3GN)
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva:eculizumab
EFFETTI COLLATERALI 1.Infezioni, sepsi (sepsi menigococcica) 2.Leucopenia
3.Cefalea
1.Capogiri, vertigini, disgeusia, parestesie 2.Stipsi, diarrea, dispepsia, dolori addominali 3.Edema, febbre, astenia 4.Tosse, faringodinia
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: conclusioni
I farmaci biologici NON SONO:
•
una terapia di prima scelta
•
superiori in modo dimostrato alla terapia standard
•
privi di effetti collaterali I farmaci biologici SONO;
•
utili nei (numerosi) casi resistenti alla terapia classica e/o in evoluzione verso l’insufficienza renale
•
utili in casi selezionati per evitare alcuni degli effetti collaterali dei farmaci «classici»: tossicità gonadica, neoplasie….
•
(relativamente) sicuri e maneggevoli
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• • Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: conclusioni
Rituximab come «Rescue therapy» nei casi di vasculite ANCA-correlata resistenti alla terapia steroidi /ciclofosfamide (Jones RB et al Arthritis Rheum 2009; Keogh KA et al Arthritis Rheum 2005) Belatacept come opzione in pz con trapianto di rene da donatori non ottimali (Medina Pestana JO et al 2012)
• •
Belimumab: non sembra avere effetto organo specifici nel LES e la sua azione è maggiore nei casi più gravi e si esplica nel tempo (Manzi S et al; van Vollenhoven RF et al 2012) Eculizumab possibile I ° scelta nella SEU atipica
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Nuovi farmaci biologici nella terapia immunosoppressiva: conclusioni Nefrologia - Ancona