Transcript Adenomas mixtos de células productoras de GH y Prolactina

REUNIÓN CLÍNICA SOCHED
AGOSTO 2012
Jorge Sapunar Z
UNIDAD ENDOCRINOLOGIA
HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA
CLINICA ALEMANA
TEMUCO
CASO CLÍNICO
• Edad: 37 años
Sexo: Masculino
• Motivo consulta: Amaurosis OD.
• Otros síntomas: Cefalea frontal progresiva de 3 años de evolución.
Pérdida de líbido
• Antecedentes personales: Ninguno
• Antecedentes familiares: DM2, HTA
• Examen físico: IMC 32, hemianopsia temporal izquierdo y amaurosis
derecha por confrontación.
CASO CLÍNICO
• Exámenes al ingreso SU (18/08/2011):
– RNM: macroadenoma hipofisiario (4,4 x 3,5 x 3,3 cm), con extensión
supraselar e invasión del seno cavernoso izquierdo y clivus.
– Prolactina: 14.525 ng/ml.
• Se inicia bromocriptina y como patología GES es derivado al Hospital
Clínico Universidad Católica para cirugía.
• Estudio hormonal adicional: IGF-1: 336 y PTG 75gr con GH que no frena.
Se sospecha adenoma mixto sin clínica de acromegalia.
RM SELAR (Agosto/2011)
CASO CLÍNICO
• Resección transesfenoidal de macroadenoma de hipofisis (4/1/2012).
Paciente evolucionó favorablemente, sin evidencias de fístulas ni
desarrollo de diabetes insípida.
• Los hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos corresponden a un
adenoma hipofisiario productor de prolactina.
• Estudio inmunohistoquímico:
-Reactividad positiva intensa para Prolactina y CK8 (patrón difuso)
-Reactividad para GH en menos del 0,5% de las células.
-Estudio para FSH, LH y p53 resultó negativo
-Ki67 < 1%
CASO CLÍNICO
• Control post-operatorio 3 meses (CEDIUC) :
– Paciente en buenas condiciones
– Exámenes: Prolactina: 196 ng/ml, Testosterona: 121,8 ng/mL, IGF-1:
497mg/mL, Cortisol: 13.1 ug/mL, TSH: 1.6 uUI/L y T4: 5.90ug/dL.
– Campo visual: Amaurosis OD y hemianopsia temporal OI
– RM Silla Turca :
• Ausencia de tumor selar y supraselar
• Herniación de la cisterna supraselar, desviación del tallo hipofisiario
a derecha y desplazamiento inferior de los recesos inferiores del
tercer ventrículo.
• Tumor remanente en las paredes de la silla turca, clivus y seno
cavernoso izquierdo.
• Se indica Cabergolina 0,5 mcg 2 comprimidos días martes y jueves.
CASO CLÍNICO
• Control post operatorio 6 meses (CDT Temuco):
– Exámenes: Prolactina: 127 ng/ml, Testosterona: 1.38 ng/mL, IGF-1:
1489mg/dL
– RM Silla turca: Persistencia de masa tumoral en paredes de silla
turca, clivus y seno cavernoso izquierdo.
• Se mantiene Cabergolina y se inicia Nebido 1000mg im c/3 meses.
• Por valores elevados de IGF-1 se sospecha nuevamente tumor mixto. Se
solicita PTG 75gr con GH para evaluar tratamiento complementario con
análogo de Somatostatina.
RM SELAR (Junio/2012)
Curva de GH (julio/2012)
Tiempo/
Glicemia mg/dL
GH ng/mL
Basal
96
0,29
30 min
171
0,23
60 min
171
0,17
90 min
162
0,21
120 min
141
0,21
PROBLEMA CLINICO
• Macroprolactinoma con elevación de IGF-1 y PTG 75 sin
frenación de GH.
• Estudio inmunohistoquímico con reactividad para GH en
menos del 0,5% de las células.
• Aumento post-operatorio en los niveles de IGF-1, con
marcada reducción en los niveles de Prolactina (14.525 a 127
ng/ml)
• GH post carga suprimida/ NTG.
TEMARIO
• Tumores productores de Prolactina y GH
• Macroprolactinomas con producción subclínica de GH
• Transformación de Prolactinomas en tumores mixtos
• ¿Puede la hiperprolactinemia afectar los niveles de IGF-1?
TUMORES PRODUCTORES DE
PROLACTINA Y GH
• 30-40% de los adenomas productores de GH tienen
secreción de Prolactina concomitante.
• La producción combinada de GH y Prolactina se encuentra
en 4 tipos morfológicos de adenomas:
•
•
•
•
Adenomas mixtos de células productoras de GH y Prolactina.
Adenoma de células somatomamotropas.
Adenomas de células madres primordiales acidófilas y monomorfas.
Adenomas Plurihormonales
PATHOHISTOLOGICAL CLASSIFICATION OF PITUITARY TUMORS: 10 YEARS
OF EXPERIENCE WITH THE GERMAN PITUITARY TUMOR REGISTRY
Wolfgang Saeger.
Eur. J. Endocrinol. 2007; 156 203–216
Tipo de Adenoma
N(%)
IHQ
Clinica
Bicelular GH/PRL
176(5,2)
GH/PRL
Acromegalia con
hiperprolactinemia
Somatomamotropo
39(1,1)
GH/PRL
Acromegalia con
hiperprolactinemia
Stem cell acidófila
6(0,2)
PRL/GH
Hiperprolactinemia
y leve acromegalia
Plurihormonal
46 (1,3)
GH/PRL/TSH/FSH/LH
TSH/FSH/LH
PRL/ ACTH
Acromegalia
adenoma silente
Adenoma invasor
ADENOMAS MIXTOS DE CÉLULAS
PRODUCTORAS DE GH Y PROLACTINA
Formados por células somatotropas que expresan
GH y lactotropas que expresan Prolactina.
ADENOMA DE CÉLULAS
SOMATOMAMOTROPAS
Presencia de GH y Prolactina en el citoplasma de
la misma célula tumoral.
ADENOMAS DE CÉLULAS MADRES
PRIMORDIALES ACIDÓFILAS Y MONOMORFAS
Células tipo oncocito, cuerpos fibrosos, PAS
positivo
TUMORES PLURIHORMONALES
En IHQ expresan GH combinada con PRL, TSH,
ACTH y/o subunidad alfa. Pueden ser uniformes o
plurimorfos
A CASE OF MACROPROLACTINOMA WITH
SUBCLINICAL GROWTH HORMONE PRODUCTION
Kageyama K
Endocrine J. 2002; 49: 41-7
• Varón 59 años referido para
estudio de macroadenoma
hipofisiario que consultó
por clínica de ocupación
selar.
• PRL 528 ng/ml, IGF-1 600
ng/ml.
• GH basal 1,9 ng/ml
Tiempo
(min)
Glicemia
(mg/dl)
GH
(ng/ml)
0
100
1,1
30
154
1,4
60
146
1,1
90
114
1,4
120
114
1,3
A CASE OF MACROPROLACTINOMA WITH
SUBCLINICAL GROWTH HORMONE PRODUCTION
Kageyama K
Endocrine J. 2002; 49: 41-7
Tiempo
(min)
TSH
(uUI/ml)
GH
(ng/ml)
PRL
(ng/ml)
0
3,2
1,7
589,8
30
17,9
6,8
1948,1
60
16,6
4,5
1916,3
90
9,8
3,0
1558,7
120
9,6
2,1
1153,0
A CASE OF MACROPROLACTINOMA WITH
SUBCLINICAL GROWTH HORMONE PRODUCTION
Kageyama K
Endocrine J. 2002; 49: 41-7
• Células
cuboideas
cromófobas con núcleos
pleomorfos.
• IHQ (+) GH y PRL en la
misma célula
• mRNA para PRL y GH en la
mayoria de las células
Evolution of an Aggressive Prolactinoma into a
Growth Hormone Secreting Pituitary Tumor
Coincident with GNAS Gene Mutation
Lania AG
JCEM.2010;95:13-17
Evolution of an Aggressive Prolactinoma into a
Growth Hormone Secreting Pituitary Tumor
Coincident with GNAS Gene Mutation
Lania AG
JCEM.2010;95:13-17
Evolution of an Aggressive Prolactinoma into a
Growth Hormone Secreting Pituitary Tumor
Coincident with GNAS Gene Mutation
Lania AG
JCEM.2010;95:13-17
GENERALIDADES DE LA PROLACTINA
• PRL, GH y lactógeno placentario constituyen una familia de
hormonas que provienen de la duplicación de un gen
ancestral.
• Investigadores han propuesto que los genes de GH y PRL se
diferenciaron en los peces. PRL y el lactógeno placentario se
diferenciaron en los mamiferos.
• Existe una importante producción de PRL extra-hipofisiaria.
En ratas hipofisectomizadas el nivel sérico de PRL se
conserva en un 50%
• La PRL extrahipofisiaria parece tener un importante rol en
inmunomodulación.
GENERALIDADES DEL RECEPTOR DE
PROLACTINA
• El rPRL pertenece a la superfamilia de receptores de
citoquinas clase 1.
• Esta superfamilia incluye los receptores para varias
citoquinas: G-CSF, GM-CSF, LIF, oncostatina, eritropoyetina,
trombopoyetina y leptina.
• rPRL y rGH están estrechamente relacionados, aunque
tienen sólo 30% de homología.
• El gen que codifica rPRL se localiza en el cromosoma 5 y da
origen a diversas isoformas de la proteína madura (Corto,
mediano y largo).
• Se han identificado isoformas de rPRL solubles.
ISOFORMAS DEL RECEPTOR DE PROLACTINA
DISTRIBUCIÓN DEL RECEPTOR DE PROLACTINA
• rPRL está ampliamente distribuido en los tejidos de los
mamíferos adultos.
• La expresión de las formas cortas y largas de rPRL varía con
la etapa del ciclo estral, gestación o lactancia.
• Fuera de los sitios clásicos de acción de PRL, hay receptores
para la hormona en:
–
–
–
–
Cerebro, retina, sistema olfatorio
Piel y tejido óseo
Glándulas salivales, hígado, páncreas, tracto digestivo
Grasa parda, riñón, tejido linfoide.
PROLACTINA Y EL EJE GH/IGF
• En sujetos con deficiencia de acción en GH la PRL no impide
el desarrollo de talla baja.
• En animales existe evidencia de efecto somtogénico de PRL
(Silverin B. 1980).
• En ratas knock-out para rPRL el tamaño corporal no se afecta
(Ormandy CJ. 1997).
• PRL estimula la secreción hepática de IGF-1 en ovinos
(Murphy IJ. 1988)
• En ratas PRL en concentración de 100 ng/ml redujo en un
70% mRNA de IGF-2. (Khattabi IE. 2006)
• En animales IGF-1 se fija con alta afinidad en lactotropos,
unión modulada por IGFBPs (Fruchtman S. 2002)
EFECTOS ENDOCRINOS DEL RECEPTOR DE PRL
Khattabi IE . Am J Physiol Endocrinol Metab 2006
CONCLUSIONES E INTERROGANTES
CONCLUSIONES
• Los adenomas de células madres acidófilas se pueden
manifestar como macroprolactinomas invasores con
secreción de GH y sin clínica de acromegalia.
• Hay reportes de adenomas somatomamotropos que se
manifiestan como prolactinomas sin acromegalia
• Se ha reportado transformación de prolactinomas agresivos
en tumores secretores de GH por mutación del gen GNAS.
• Existe evidencia animal que PRL mediante rPRL podría
estimular la producción de IGF-1
PREGUNTAS
• ¿Puede en humanos la hiperprolactinemia asociarse con
aumento de IGF-1 de tipo funcional?
• ¿La co-existencia de IGF-1 elevada y PTGO normal sugiere
este efecto?
• En este caso, debemos asociar a la terapia con Cabergolina
análogos de Somatostatina?
• ¿Es necesaria radioterapia?