Transcript 請點選此處進行下載
簡榮彥醫師 2012.03.13 前言 結核病是目前世界上最重要的感染症。 根據世界衛生組織的估計，在2001到2010年間患有結 核菌的人約有三億人 結核菌易產生抗藥性，必須同時合併使用多種抗結核 藥物進行治療。 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用Rifampicin、 Isoniazid、Pyrazinamide 及Ethambutol。 前言 前人的研究顯示Rifampicin、Isoniazid、Pyrazinamide 皆有肝毒性，合併使用時，發生肝炎的機率更高( 約有 10~40% 會引發肝炎) 必須等病人肝炎治癒後，再重新逐步使用上標準抗結核 處方，並試圖找出會引起肝炎的藥物 大部份的病人(約90%以上)的患者仍然可以順利使用上標 準抗結核處方 但如何安全的重新逐步給藥(rechallenge)，以儘早使用 上標準抗結核處方，目前仍無共識 Rechallenge 英國(BTS)/Taiwan的建議 方式：由每種藥物之小量劑 量逐漸加量和加藥 優缺點: 1. 耗時 2. 病患並無法得到足夠的藥 物濃度及種類 3. 可能會繼續散佈結核菌。 Thorax 1998;53;536-548 Rechallenge 美國(ATS)的建議 方式：直接給予每種藥物之標準劑量3-7天後，逐一加藥 優缺點: 1. 2. 3. 縮短重新給藥時間 得到較足夠的藥物濃度及種類 儘早停止繼續散佈結核菌。 AJRCCM 2006: 174; 935–952 • 175 patients Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839 • 19 patients (10.9%) had recurrence of hepatitis during follow-up. • 8, 6, and 5 patients had recurrence of hepatitis in arms I, II, and III, respectively (p=0.69). Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839 目的 1. 如何在最短的時間內，安全的重新使用上標 準抗結核處方 2. 重新上藥時，肝炎的復發率 3. 了解各種藥物引發肝炎的機率 研究設計 隨機分組 Randomized control Open-Label Patients Inclusion criteria ： 於結核病治療過程中，發生肝炎 治療前GOT/GPT正常者 治療後，有肝炎症狀且GOT/GPT上升超過正常值的三倍 治療後，無肝炎症狀且GOT/GPT上升超過正常值的五倍 治療前GOT/GPT不正常者，TB治療後，上升超過TB治療前的兩倍 發生肝炎後，需全部停止Isoniazid，Rifampicin 及 Pyrazinamide 年紀>= 18 歲。 HIV (-)。 T-bilirubin <= 2.5 mg/dL。 不曾有Isoniazid或Rifampin或Pyrazinamide的過敏反應。 Exclusion criteria： 屬於 Child 分類 B 級或 C 級的肝硬化病患。 目前懷孕或授乳。 預期存活不超過一年。 研究流程： 1. 停止Isoniazid，Rifampicin 及 Pyrazinamide 2. 填寫同意書 3. 檢查： 各項肝功能指數（GOT/GPT、T/D bilirubin、ALP/GGT， Albumin，PT/PTT，AFP(Alpha-fetal protein)） b) 病毒性肝炎指標(Anti-HAV IgM, Anti-HBs, HBsAg, AntiHBc IgM, HBeAg, Anti-HBe and Anti-HCV) c) HBV、HCV病毒量檢測(HCV RNA and HBV DNA) a) 4. 等待肝炎恢復：GOT/GPT檢查每週兩次，直至 GOT/GPT回復至正常值的兩倍以內 5. 開始重新給抗結核病藥物 隨機分組：電腦產生亂數進行隨機分組 天數 Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide * 標準加藥組 D1-3 full dose 1. 1 緩慢加藥組 2 3 D4-6 D7~10 full dose full dose full dose full dose 天數 D1 D2 D3-5 D6 D7 D8-10 D11 D12 D13~15 Isoniazid1 100 mg 200 mg full dose full dose full dose full dose full dose full dose full dose Rifampicin2 Pyrazinamide3* full dose * 抽血4 D0 D4 D7 D11,D14,D21,D28 抽血4 D0 D4 150 mg 300 mg full dose full dose full dose full dose D7 250 mg * 500 mg * full dose * D11 D14 D18,D21,D28 註*:若severe hepatitis (GOT/GPT上升>=8倍，不rechallenge PZA) 2. 重新給藥後追蹤:每2週抽血檢查共2次，追蹤2個星期 6. 再次發生肝炎(GOT/GPT再度上升兩倍以上) 1. 全部停止Isoniazid，Rifampicin及Pyrazinami 各項肝功能指數（GOT/GPT、T/D bilirubin、 ALP/GGT） 3. 待肝炎恢復後，由主治醫師依專業臨床判斷使用其他 藥物繼續治療 2. Pilot study 組別 No. 重新給INH+RMP成功 重新給INH+RMP失敗 肝炎復發導致失敗 INH引起肝炎復發 RMP引起肝炎復發 黃疸導致失敗 INH引起黃疸 RMP引起黃疸 Skin rash導致失敗 INH RMP Other Arrhythmia, unknown cause All 標準加藥組 緩慢加藥組 P value 17 11 (64.7% ) 6 ( 35.3 % ) 1 (5.9%) 1 (5.9%) 0 (0%) 3 (17.6%) 0 (0%) 3(17.6%) 1 (5.9%) 0 (0%) 1 (5.9%) 9 6 ( 66.7 % ) 3 ( 33.3 % ) 1 (11.1%) 1 (11.1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1 (11.1%) 8 5 ( 62.5% ) 3 ( 37.5% ) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (37.5%) 0 (0%) 3 (37.5%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1.000 0.082 1.000 - 1 (5.9%) 1 (11.1%) 0 (0%) 1.000 Pilot study 組別 All 標準加藥組 緩慢加藥組 p-value 接受INH re-challenge No. at risk INH導致上藥失敗 肝炎 黃疸 17 1(5.8%) 1(5.8%) 0(0%) 9 1 ( 11.1% ) 1 (11.1%) 0(0%) 8 0(0%) 0(0%) 0(0%) 1.000 - 接受RMP re-challenge No. at risk RMP導致上藥失敗 肝炎 黃疸 皮疹 17 4(23.5%) 0 3(17.6%) 1(5.8%) 9 1 ( 11.1% ) 0(0%) 0 (0%) 1 ( 11.1 % ) 8 3 (37.5 % ) 0(0%) 3 ( 37.5 % ) 0 (0%) 0.576 - 接受PZA re-challenge No. at risk PZA導致上藥失敗 PZA引起肝炎 PZA引起黃疸 6 4(66.7%) 3(50%) 1(16.7%) 3 2(66.7%) 2(66.7%) 0(0%) 3 2(66.7%) 1(33.3%) 1(33.3%) 1.000 - 樣本數估計: 先前生策會的Pilot study顯示，成功重新使用上第一 線抗結核藥物的機率依不同方法約為60% 以=0.05 及 power=0.8 來估計，需要的sampling size， 約為各組24人