Neuromusculaire blokkers Dr J Lauweryns

Overzicht

• Definitie en indeling • Fysiologie • Farmacologie van NMBDs • Depolariserende curares • Niet-depolariserende curares • Monitoring van het effect van NMBDs • Antagoniseren van niet-depolariserende curares

Basishandboek

Definitie

‘ Neuromusculaire blokkers(NMBDs) of curares onderbreken de transmissie van zenuwimpulsen ter hoogte van de neuromusculaire junctie. Daardoor ontstaat verlamming van de skeletspieren.’ Doel: vergemakkelijken tracheale intubatie, faciliteren van de chirurgie, verbeteren van de ventilatie van een patiënt

Indeling Depolarizing (Rapid Onset and Ultrashort-Acting)

Succinylcholine

Nondepolarizing Long-Acting

Pancuronium

Intermediate-Acting

Vecuronium Rocuronium Atracurium Cisatracurium

Short-Acting

Mivacurium

Fysiologie

Fysiologie

Zenuwimpuls vanuit CZS ->motorneuron -> uiteinde van het axon: synaps: presynaptische vrijzetting acetylcholine -> synaptische spleet -> postsynaptische binding aan nicotine acetylcholinereceptoren (motorische eindplaat vd spiervezel)-> openen ionenkanaal (Na+) door binding aan 2 α subunits vd receptor: actiepotentiaal over de spier -> contractie

Fysiologie

Fysiologie

• Postjunctionele receptoren • Prejunctionele receptoren: snelle vrijzetting van Ach (fading) • Extrajunctionele receptoren: nemen toe bij verlengde inactiviteit, sepsis, denervatie , trauma, brandwonden (hyperK+ en resistentie)

hydrolyse door acetylcholinesterasen naar acetyl en choline

Pathofysiologie

• Interferentie thv α subunit van de receptor rechtstreeks blokkeren vh ionenkanaal

Farmacologie van de NMBDs

Depolariserende curares

Depolariserende curares

• Snelle onset 30-60 sec • Korte werkingsduur 10 minuten • Dosis 1-1,5 mg/kg IV • Indicatie: snelle, korte curarisatie (rapid sequence inductie)

Farmacologie

• ED95: dosis om 95% van een twitch te onderdrukken • Onset time: tijd tot maximale blokkade • Duration to 25% recovery: duur tussen injectie van curare en terugkeer van 25% vd twitch • Recovery index: tijd tussen 25% en 75% vd twitch

Depolariserende curares: werking

• Imiteert de werking van Ach: binding ter hoogte van de α subunit en openen Na+kanaal

Maar:

• verlengde aanwezigheid ter hoogte van de motorische eindplaat-> desensitisatie(receptor beantwoordt niet langer op succinylcholine) • Inactivatie van het Na+kanaal: blijft langer in open positie staan(hyperK+, CAVE brandwonden)

Depolariserende curares: werking

• Klinisch: Veralgemeende contractie van de skeletspieren: fasciculatie daarna: slappe paralyse

Depolariserende curares: werking

• Fase I block: na éénmalige dosis Kenmerken: onderdrukken van een twitch, geen fading, bij precurarisatie met niet depolariserend NMBD: hogere dosissen nodig, decurarisatie met neostigmine potentieert het block • Fase II block(analoog ah block van de niet depolariserende NMBDs): bij repetitieve dosis en >5mg/kgIV, onderdrukken van een twitch, wel fading bij TOF en tetanus, precurarisatie verhoogt het effect, wel antagoniseren mogelijk met neostigmine

Depolariserende curares: werking

Phase I Administration of rocuronium Administration of succinylcholine Administration of neostigmine Fasciculations Response to single electrical stimulation (single twitch) Train-of-four ratio Response to continuous (tetanus) electrical stimulation Post-tetanic facilitation Antagonize Augment Augment Yes Decreased >0.7

Sustained No Succinylcholine Phase II Augment Augment Antagonize Decreased <0.3

Unsustained Yes Rocuronium Augment Antagonize Antagonize No Decreased <0.3

Unsustained Yes

Depolariserende curares: werking

• Hydrolyse door plasmacholinesterasen (=pseudocholinesterasen) • Verlengde werking sux bij ( zeer ernstig leverfalen), gebruik van anticholinesterasen(myasthenia gravis), genetische mutatie

Depolariserende curares: werking

Variants of Plasma Cholinesterase Type of Butylcholinestera se Incidence Homozygous, typical Heterozygous Homozygous, atypical UU UA AA Normal 1/480 1/3200 Dibucaine Number (% Inhibition of Enzyme Activity) Duration of Succinylcholine Induced Neuromuscular Blockade (min) 70-80 50-60 20-30 5-10 20 60-180

Depolariserende curares: nevenwerkingen

Cardiac dysrhythmias Sinus bradycardia Junctional rhythm Sinus arrest Fasciculations Hyperkalemia Myalgia Myoglobinuria Increased intraocular pressure Increased intragastric pressure Trismus

Niet-depolariserende curares

Niet- depolariserende curares: werking

• Binding aan minstens 1 α subunit van de postjunctionele nicotine receptor ->verandering in ionenpermeabiliteit ->geen depolarisatie mogelijk • Hogere dosis: aanwezig in het ionenkanaal • Klinisch: slappe paralyse

Niet- depolariserende curares: werking

• Geïoniseerd en dus wateroplosbaar -> weinig passage doorheen vetoplosbare membranen Gevolg: geen passage BBB, weinig reabsorptie thvd niertubulus, weinig effect op de foetus • Bepaalde niet-depolariserende curares: cardiovasculaire effecten(muscarine receptoren) histamine release

Niet-depolariserende curares Toename effect

Volatiele anesthestica aminoglycosiden Lokale anesthetica Anti-arrytmica Magnesium Lithium Tamoxifen Dantroleen

Afname effect

Brandwonden(>24u) Langdurig zieken CVA Calcium Corticosteroiden Anti-epileptica(phenytoïne) Bepaalde neuromusculaire ziekten

1)Langwerkend

• Pancuronium: nog weinig gebruikt • Cardiovasculaire effecten

2) Intermediair: rocuronium

• Aminosteroid • 0,3-1,2mg/kg IV • Dosis bepaalt snelheid van werken en werkingsduur: dosis 0,5-0,6mg/kg: 1,5-3 min en 30-40 minuten

2) Intermediair: rocuronium

• Eliminatie: eerste dosis: redistributie onveranderd afgescheiden id gal, 30% renale klaring • Indicatie: intermediair werkende paralyse, crush-inductie • Nevenwerking: anafylaxie • Antidoot: sugammadex(Bridion®)

2)Intermediair: cisatracurium

• Benzylisoquinoline • 0,15-0,2mg/kg IV • Werking na 3 min, duur 60-75 min

2) Intermediair: cisatracurium

• Eliminatie: redistributie hoffmanse eliminatie: spontane nonenzymatische degradatie van het product • Indicatie: intermediair werkende paralyse, ideaal bij lever en nierfalen • Nevenwerkingen: weinig, anafylaxie(zelden)

3) Kortwerkend: mivacurium

• Benzylisoquinoline • 0,2mg/kg IV • Werking na 3 minuten duur: 20 minuten

3)Kortwerkend: mivacurium

• Eliminatie: hydrolyse door plasmacholinesterasen • Indicatie: kortwerkende curarisatie • Nevenwerking: histaminevrijzetting mogelijk: rash, hypotensie, tachycardie, zelden bronchospasme, anafylaxie(zelden)

Drug Pancuronium Vecuronium Rocuronium Atracurium Cisatracurium Mivacurium ED 95 (mg/kg) Onset to Maximum Twitch Depressio n (min) Duration to Return to ≥ 25% * Intubating Dose (mg/kg) Continuou s Infusion (mg/kg/mi n) Renal Excretion (% Unchange d) Hepatic Degradati on (%) Biliary Excretion (% Unchange d) Hydrolysis in Plasma 0.07

0.05

0.3

0.2

0.05

0.08

3-5 3-5 1-2 3-5 3-5 2-3 60-90 20-35 20-35 20-35 20-35 12-20 0.1

0.08-0.1

0.6-1.2

0.4-0.5

0.1

0.25

1 80 15-25 10-25 10 20-30 10-20 6-8 1-1.5

5-6 NS NS NS NS NS NS 5-10 40-75 50-70 NA NS NS No No No Enzymatic, spontaneous Spontaneous Enzymatic

Monitoring van het effect van de NMBDs

• Perifere zenuwstimulator: stimulatie motorneuron, 60-80 mA, pulsduur 0,1 0,2msec (meten van kracht, electromyographie, accelerometrie: acceleration proportional to force) • Respons: visueel, tactiel, meting • N. ulnaris(m adductor pollucis) N. facialis(m orbicularis oculi) • Standaardmonitoring

Monitoring van het effect van de NMBDs

Patronen van stimulatie: Single twitch

• 1 stimulus • Interval >10 sec

(repolarisatie mog. -> geen fade)

• Amplitude vergelijken

met controle pre block

• Vanaf 70%recovery

twitch= pre-block

Patronen van stimulatie:Train of four(TOF)

• 4 stimuli van 2 Hz, om

de 0,5 msec

• Diepe curarisatie:

geen antwoord

• Fase II Block: Fade,

vanaf TOF-ratio 0,7 geen fade meer

• Fase I Block: geen

fade

Patronen van stimulatie: Double burst(DBS)

• 2 keer 3 stimuli van

20msec (om de 750msec)

• Ratio tweede/eerste

respons ~ TOF ratio maar gevoeliger

•

Beter evalueren van TOF onder 0,3, geen verbetering voor TOF>0,7

Patronen van stimulatie:Tetanus

• Blijvende stimulus 50

Hz, gedurende 5 sec

• Fase I block: TOF:

verminderde respons

• Fase II block: fade • Post tetanische

facilitatie: tijdelijk meer ACH vrijzetting, toepassing : diep block

Post-tetanische facilitatie

• Diep block: geen

respons op single twitch,TOF, DBS,

• Tetanus, 3 sec pauze,

twitches van 1 Hz

• Door posttetanische

facilitatie: aantal twitches zichtbaar ~ duur terugkeren TOF (1 twitch=15-20min bij intermediate)

Antagoniseren van niet depolariserende curares

• Steeds overwegen vs respiratoire complicaties • Additief effect met einde werking curare • Eerste stap: inschatten residuele curarisatie: perifere zenuwstimulator: visueel en meting(0,7 versus 0,9) én klinisch (optillen hoofd, benen, kracht masseter, ademhaling)

Klinische evaluatie

Wanneer decurarisatie?

• Klinisch restcurarisatie • TOF ratio < 0,9 • (chirurgische relaxatie: 2 antwoorden op 4 bij TOF)

Klassieke decurarisatie

• Mogelijk vanaf 2/4 bij TOF • Anticholinesterasen: neostigmine: verhindert afbraak van Ach, competitie met curare • Werkt ook op muscarine receptoren: bradycardie: atropine • Neostigmine tot 70µg/kg, maximaal na 15-30 minuten

Klassieke decurarisatie

Neostigmine en Atropine

Suggamadex(Bridion®)

• Decurarisatie na toediening rocuronium (esmeron®), ook mogelijk bij zeer diep block • Omkapselt het molecule van rocuronium, onveranderd uitgescheiden in de urine • Geen cardiale bijwerkingen • Werkt snel 2-3 minuten, max 8mg/kg(diep block) • Rescue bij cannot intubate, cannot ventilate

Suggamadex

Referenties

• • Basics of anesthesia, sixth edition, Miller R.D., Pardo M.C.

Clinical anesthesia, sixth edition, Barash P.G.,Cullen B.F., Stoelting R.K.

Cahalan M., Stock M.C.