Transcript [Clinical reasoning and decision-making in practice. A patient with

voor de praktijk
Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een patiënt met koorts en
pancytopenie
W.K.Lam-Tse, L.van den Berg, L.Dawson, H.H.van Ravenswaay Claasen, W.Hart en E.Maartense
Opzet van dit artikel. De ziektegeschiedenis wordt beschreven
zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Daarbij is het
commentaar van een ervaren clinicus, die niet betrokken
was bij de behandeling van de patiënt, onveranderd weergegeven. Deze clinicus heeft zonder verdere consultatie de
vragen in korte tijd beantwoord (vergelijkbaar met de beschikbare tijd tijdens een polikliniekspreekuur of visite aan
het ziekbed van patiënt). De clinicus blijft echter anoniem
en wordt, ondanks zijn substantiële inbreng, niet genoemd
in de auteurslijst. Het gaat om de didactische waarde van de
praktijksituatie.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 82-jarige man, werd door de huisarts voor
opname doorverwezen naar de afdeling Inwendige Geneeskunde wegens sinds een week bestaande koorts tot 40°C,
die gepaard ging met koude rillingen. Daarnaast hoestte hij,
zonder dat hij sputum produceerde. Sinds 3 maanden had
hij klachten over hoofdpijn, nekpijn en duizeligheid. Om
die reden was hij onderzocht op de polikliniek Neurologie,
waar men niet tot een diagnose had kunnen komen.
Bij lichamelijk onderzoek had patiënt een temperatuur
van 38,1°C, een bloeddruk van 115/55 mmHg en een polsfrequentie van 95/min. Er waren geen tekenen van meningeale prikkeling. De lymfklieren waren niet vergroot. Het
onderzoek van huid, hart, longen en abdomen liet geen afwijkingen zien.
Het laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire
anemie, leukocytopenie met linksverschuiving en trombocytopenie, lichte nier- en leverfunctiestoornissen, en sterk
verhoogde waarden van C-reactieve proteïne (CRP) en
lactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit in het bloed (tabel 1).
Echografie van het abdomen toonde een vergrote lever
zonder verdere afwijkingen en geen aanwijzingen voor miltof lymfklieraandoeningen. Op de thoraxröntgenfoto die
was gemaakt bij opname was het longbeeld emfysemateus,
Reinier de Graaf Gasthuis, afd. Inwendige Geneeskunde, Delft.
Mw.dr.W.K.Lam-Tse (thans: Erasmus MC, afd. Interne Geneeskunde,
Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam) en mw.L.van den Berg, artsen in
opleiding tot internist; mw.dr.L.Dawson, internist-intensivist; mw.dr.
H.H.van Ravenswaay Claasen, patholoog; hr.dr.E.Maartense, internistoncoloog.
Hr.dr.W.Hart, internist n.p., Naarden.
Correspondentieadres: mw.dr.W.K.Lam-Tse ([email protected]).
606
met een opgevulde linker pleurasinus (figuur 1). Er was bij
de eerste inventarisatie een sterk vermoeden van een infectieus ziektebeeld, gezien de koorts, de pancytopenie en de
linksverschuiving in het bloedbeeld. Een duidelijke focus
was er niet. De sterk verhoogde LDH-activiteit past bij celverval, zoals bij maligniteiten wordt gezien.
Bloed- en urinekweken toonden geen bacteriële verwekker en ook het verdere onderzoek naar een infectieuze oorzaak van de koorts leverde geen aanknopingspunten op.
Serologisch onderzoek op hepatitis A, B en C, Legionella,
Chlamydia, adenovirus en Mycoplasma pneumoniae bleek later
negatief. Wel werden aanwijzingen gevonden voor een doorgemaakte infectie met Humaan parvovirus B19, Cytomegalovirus (CMV) en epstein-barrvirus (EBV).
vragen aan de ervaren clinicus (internist)
1. Hoe luidt uw differentiële diagnose?
2. Welk onderzoek zou u verder nog willen afspreken?
3. Hoe zou u patiënt behandelen?
antwoord van de internist
1. Het gaat hier om een bejaarde patiënt met een koortsende
ziekte, verschijnselen van de luchtwegen, malaise van langere duur, en nekklachten. Bij lichamelijk onderzoek wordt
een grote lever gevonden, geen lymfadenopathie, een lage
bloeddruk en bij het laboratoriumonderzoek een opvallende leukopenie met lymfopenie, een trombopenie, en een
opmerkelijk lage BSE bij een hoge LDH.
In eerste instantie denk ik aan een infectieuze oorzaak.
Een overweldigende sepsis met diffuse intravasale stolling
lijkt uitgesloten, gezien de negatieve bloedkweken. Een virale infectie zoals CMV, EBV en hiv (ook al is patiënt 82 jaar)
komt ook in aanmerking als oorzaak. Ook kan nog gedacht
worden aan parvovirusinfectie, brucellose en psittacose,
hoewel de anamnese daar geen aanknopingspunten voor
geeft.
Daarnaast moet natuurlijk een hematologische maligniteit overwogen worden. Verder zit ik nog met de positieve
uitslagen van het serologisch onderzoek. Gaat het om IgM
of toch oud IgG? Zelfs als ik dat zou weten, vraag ik mij nog
af welke merkwaardige gecombineerde stoornis op deze
leeftijd een dergelijke multi-infectie geeft. Of is het kruisreactiviteit? Een eenvoudige vitamine B12-deficiëntie zal het
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
tabel 1. Laboratoriumuitslagen bij opname van patiënt A
vervolg van de ziektegeschiedenis
bepaling
uitslag
referentiewaarden
hemoglobine
hematocriet
MCV
erytrocyten
leukocyten
lymfocyten
monocyten
staven
segmenten
basofielen
doehlelichaampjes*
macrotrombocyten
anisocytose
hypochromasie
basofiele punctering
stomatocyten
trombocyten
reticulocyten
BSE
CRP
calcium
alkalische fosfatase
bilirubine totaal
γGT
ASAT
ALAT
LDH
CK
albumine
5,8 mmol/l
0,27 l/l
86 fl
3,1 × 1012/l
1,4 × 109/l
10%
4%
18%
66%
2%
+
+
+
+
+
+
81 × 109/l
10‰
5 mm/1e h
142 mg/l
1,95 mmol/l
85 U/l
15 µmol/l
20 U/l
110 U/l
53 U/l
1274 U/l
20 U/l
27 g/l
8,4-10,9
0,42-0,51
83-98
4,4-5,9
3,5-11,0
15-50
3-10
0-6
30-66
0-3
De differentiële diagnose van de behandelende clinici luidde:
– infectieus proces met onduidelijke lokalisatie; cave tuberculose, endocarditis;
– maligniteit, gezien de klachten van de patiënt, de koorts
en de vermagering;
– pancytopenie in het kader van een myelodysplastisch syndroom; eventueel paroxismale nachtelijke hemoglobinurie
(PNH);
– auto-immuunziekte, vasculitis.
Verder werd gezocht naar mogelijke oorzaken van pancytopenie (tabel 2). Patiënt A gebruikte tevoren geen geneesmiddelen, het bloedbeeld was normocytair en ook de concentraties van vitamine B12 en foliumzuur waren normaal.
Immunofenotypering van de witte bloedcellen toonde een
lymfopenie van T- en B-cellen en geen monoklonaliteit van
B-cellen. Het onderzoek naar PNH was negatief. In een
beenmergpunctaat werd slechts een reactief beeld gezien.
Antinucleaire antistoffen (ANA), antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) of antistoffen tegen dubbelstrengs-DNA, mitochondriën en glad spierweefsel konden
niet aangetoond worden.
150-400
0-15
1-15
0-10
2,10-2,55
40-120
3-22
5-50
5-40
5-45
200-450
25-200
35-50
MCV = ‘mean corpuscular volume’; CRP = C-reactieve proteïne;
γGT = γ-glutamyltransferase; ASAT = aspartaataminotransferase;
ALAT = alanineaminotransferase; LDH = lactaatdehydrogenase;
CK = creatininekinase.
*Basofiele insluitsels in neutrofiele leukocyten.
wel niet zijn, gezien het ontbreken van hypersegmentatie
van de granulocyten. Ook auto-immuunziekten komen in
aanmerking, maar een eerste presentatie daarvan op 82jarige leeftijd is ongewoon.
2. Verder zou ik serologisch onderzoek afspreken op CMV
en EBV, om te zien of de serologische aanwijzingen IgG of
IgM betroffen, en daarnaast op Brucella en psittacose. Verder
zou ik een uitgebreid stollingsonderzoek instellen, in het
bijzonder om diffuse intravasale stolling aan te tonen dan
wel uit te sluiten, en auto-immuunserologische screening.
In tweede instantie zouden een beenmerg- en botbiopsie
nodig kunnen zijn.
3. Vooralsnog zou ik geen therapie instellen, in het bijzonder geen antibiotica of antivirale middelen toedienen.
vragen aan de internist
4. Wat is nu uw differentiële diagnose?
5. Hoe zou uw beleid eruitzien?
antwoord van de internist
4. Met deze gegevens vervalt een aantal differentiaaldiagnostische mogelijkheden. Een auto-immuunziekte lijkt
onwaarschijnlijk gezien de serologische bevindingen. Een
hematologische maligniteit is uitgesloten gezien de uitslag
van het beenmergonderzoek en bovendien is er geen monoklonaliteit van B-cellen. Ook een vitamine B12-deficiëntie is
uitgesloten. Miliaire tuberculose zou nog overwogen kunnen worden, gezien de neurologische klachten, de leverfunctiestoornissen en de hematologische afwijkingen, maar
de normale thoraxfoto maakt die diagnose wel erg onwaarschijnlijk. Ik denk dus vooral aan niet-bacteriële oorzaken;
hiv lijkt niet meer waarschijnlijk.
5. Ik zou met de bacterioloog overleggen over verdere serodiagnostiek naar de eerdergenoemde infecties. Ook het
stollingsonderzoek wil ik nog steeds laten doen. Is er sprake van diffuse metastasering met diffuse intravasale stolling? Is de prostaat afwijkend? Indien hier geen verdere
aanknopingspunten uit naar voren komen, kan een lumbaalpunctie wellicht helpen bij het vinden van een lymfocytaire meningitis. Hoe is de neurologische status van patiënt?
De hepatomegalie met de geringe stoornis van de trans-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
607
cor
heldere longvelden
opgevulde pleurasinus
figuur 1. Thoraxröntgenfoto van patiënt A bij opname. Het longbeeld is emfysemateus, met een opgevulde linker pleurasinus, mogelijk door pleuravocht of adhesie (tekening: mw.M.Kunen).
aminasewaarden is nog niet besproken of in de differentiële diagnose meegenomen. Levermetastasen zijn evenwel
uitgesloten en een stapelingsziekte lijkt ook niet waarschijnlijk. Virale infecties lijken mij het waarschijnlijkst,
maar ik wacht nog even met een behandeling.
vervolg van de ziektegeschiedenis
Samenvattend was een ernstig verlopende bacteriële infectie onwaarschijnlijk, gezien de steriele bloed- en urinekweken. Een maligniteit was nog steeds mogelijk, maar
door de verhoogde LDH-concentratie zou men een tumor
van enige omvang verwachten en deze was niet aantoonbaar. Het serologisch onderzoek maakte een auto-immuunziekte onwaarschijnlijk. Er was geen sprake van PNH en het
beenmergonderzoek leverde geen aanknopingspunten op.
Leverbiopsie werd overwogen in verband met de hepatomegalie en de lichte leverfunctiestoornis.
Vanwege persisterende koortspieken en het sterke vermoeden van een systeemziekte werd 6 dagen na opname gestart met prednison (60 mg per dag, oraal). Diezelfde avond
werd patiënt hypotensief, tachycard en tachypnoïsch. Een
thoraxfoto liet nu dubbelzijdige infiltratieve afwijkingen
zien in de bovenvelden (figuur 2).
608
Patiënt werd overgeplaatst naar de Intensive Care, waar
direct begonnen werd met volume-expansie en inotropica.
Omdat een dubbelzijdige pneumonie werd vermoed, werd
hij behandeld met intraveneus toegediend cefotaxim en
eenmalig gentamicine. Tevens werden intraveneus erytromycine en ganciclovir toegevoegd, aangezien een Legionellapneumonie of CMV-pneumonitis niet kon worden uitgesloten. Daarnaast kreeg patiënt selectieve darmdecontaminatie.
tabel 2. Meest voorkomende oorzaken van pancytopenie1
aplastische anemie
myelodysplastisch syndroom
geneesmiddelengebruik
megaloblastaire anemie
beenmerginfiltratie (lymfomen, leukemie, multipel myeloom,
carcinoommetastasen, myelofibrose)
hypersplenisme
lupus erythematodes disseminatus
miliaire tuberculose
paroxismale nachtelijke hemoglobinurie
zeer ernstige sepsis
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
geïnfiltreerde longvelden
cor
figuur 2. Thoraxfoto van patiënt A, een week na opname: forse infiltraten in de bovenvelden van beide longen, waarbij de linker diafragmakoepel niet afgrensbaar is. Het klinisch beeld was verslechterd en wees op een bilaterale pneumonie (tekening: mw.M.Kunen).
De Legionella-sneltest van de urine bleek later negatief. Bij
een bronchoalveolaire lavage (BAL) werden in het bronchusspoelsel via een snelle kweek geen aanwijzingen gevonden voor respiratoir-syncytieel virus, adenovirus, influenza A- en B-virus of de para-influenzavirussen type 1, 2, 3.
De banale kweek toonde Streptococcus pneumoniae (1+) en de
schimmelkweek Aspergillus fumigatus (waarvoor voriconazol
aan de behandeling werd toegevoegd). Een polymerasekettingreactie (PCR) op DNA van CMV, Mycobacterium tuberculosis en herpes-simplexvirus was negatief.
Het ziektebeeld werd dus gecompliceerd door een septisch beeld met respiratoire insufficiëntie bij dubbelzijdige
infiltratieve longafwijkingen, waarbij de gekweekte microorganismen (S. pneumoniae en A. fumigatus) niet beschouwd
konden worden als primaire verwekkers van de ziekte. Ook
een virale oorzaak en tuberculose waren onwaarschijnlijk
na het bekend worden van de resultaten van BAL. Lever- en
longbiopsie werden klinisch niet haalbaar geacht.
vraag aan de internist
zijn antibiotica geïndiceerd), maar het lijkt mij waarschijnlijker dat die een voorzetting van de oorspronkelijke ziekte
is. Op de thoraxfoto is nu een diffuse aandoening met vlekkige infiltraten zichtbaar, zodat opnieuw psittacose als
diagnose in aanmerking komt. Van groot belang is dus te
weten of patiënt in aanraking is geweest met vogels. De
organismen gekweekt uit de BAL lijken mij niet de verwekkers van de ziekte te zijn; ik beschouw ze als contaminatie
of kolonisten. De Aspergillus is een ongebruikelijke verrassing en kan de afwijkingen op de thoraxfoto niet goed verklaren, dus neem ik die nog niet mee in een werkdiagnose
en ook niet in een behandelingsschema met multitherapie.
Ook daar wordt een patiënt vaak niet beter van. Tuberculose
is nu uitgesloten.
Ik zou aan de behandeling tetracycline toevoegen; dat is
ook werkzaam tegen Chlamydia. Als de toestand van patiënt
dat toelaat, kan nog een longbiopsie overwogen worden,
maar die brengt wel hoge risico’s met zich mee. De selectieve darmdecontaminatie is een ziekenhuisspecifiek beleid en
deze zou ik niet toegepast hebben.
6. Hoe nu verder?
vervolg van de ziektegeschiedenis
antwoord van de internist
De persisterende koorts in combinatie met hepatomegalie,
pancytopenie en een sterk verhoogde LDH-waarde, waarbij uitgebreide diagnostiek de meest voor de hand liggende verklaringen had uitgesloten, deed het vermoeden rijzen van een hemofagocytair syndroom (ofwel hemofagocytaire lymfohistiocytose; HLH) als onderliggende oorzaak.
Dit ziektebeeld werd opgenomen in de differentiaaldiagnose. Gericht diagnostisch onderzoek wees inderdaad
op HLH: er was een sterk verhoogde concentratie van ferri-
6. Ik denk niet dat ik prednison voorgeschreven zou hebben
zonder goede werkdiagnose en serologische of histologische bevestiging van een systeemvasculitis. Ook het ontbreken van afwijkingen in het beenmerg maakt toediening
van prednison niet noodzakelijk. Patiënt lijkt er in elk geval
niet beter door geworden te zijn. De pneumonie zou een in
het ziekenhuis opgedane pneumonie kunnen zijn (en dan
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
609
tine (27.639 μg/l; normaal 25-350), een verhoogde triglycerideconcentratie (3,25 mmol/l; normaal 0,50-2,20), een verlengde cefalinetijd (geactiveerde partiële tromboplastinetijd
(APTT): 60 s; normaal: 30-40) en een verlengde protrombinetijd (21,4 s; normaal: 12,5-14,5), en een verlaagde fibrinogeenconcentratie (1,1 g/l; normaal: 2,0-4,0). Later bleek
ook de concentratie van de oplosbare (‘soluble’) interleukine-2-receptor (sIL-2R) sterk verhoogd te zijn (14.500 U/ml;
normaal: maximaal 450). Daarop vond revisie van het beenmerg plaats, waarbij nu een tweetal aggregaten van kleine
lymfocyten met hemofagocyterende histiocytaire cellen
werd gezien (figuur 3).
De diagnose ‘HLH’ werd gesteld op basis van de volgende criteria: koorts, pancytopenie, verhoogde ferritine- en
sIL-2R-concentraties, hypertriglyceridemie en hypofibrinogenemie en de aanwezigheid van hemofagocytose in het
beenmergpreparaat (conform de criteria zoals vermeld in
tabel 3). De oorzaak van HLH werd duidelijk toen de PCR in
plasma van EBV-DNA bekend werd: de concentratie daarvan
was sterk verhoogd (3,78 × 106 genoomequivalenten/ml), en
gezien de reeds bekende positieve uitslag van het EBV-serologisch onderzoek wees dit op een reactivatie van EBV. De
uiteindelijke diagnose bij patiënt A luidde dan ook ‘virusassociated hemophagocytic syndrome’ (VAHS).
Patiënt kreeg aanvullende intraveneuze behandeling met
dexamethason (20 mg 1 dd i.v.), etoposide en ciclosporine
(2 dd i.v. op geleide van dalspiegels). Vanwege de leukocytopenie kon etoposide maar eenmaal worden toegediend.
Aanvankelijk was er een lichte verbetering in het klinisch
beloop waarneembaar en daalde de ferritineconcentratie
(figuur 4). Het klinisch beloop werd gecompliceerd door
therapieresistent multiorgaanfalen bij persisterende leukocytopenie; 14 dagen na opname op de Intensive Care werd
besloten tot een abstinerend beleid, waarna patiënt kwam te
overlijden.
Macroscopisch werden bij obductie multiorgaanfalen en
een Aspergillus-infectie in de longen gezien. Er werden multipele lymfklieren gevonden in de longhili en het mediasti-
lipocyt
hemofagocyt
figuur 3. Beenmergbiopt van patiënt A. Centraal in beeld bevindt zich een histiocyt met een vrij ruim cytoplasma waarin zich meerdere
gefagocyteerde erytrocyten bevinden (hemofagocyt) (HE-kleuring; circa 500 maal vergroot) (tekening: mw.M.Kunen).
610
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
30000
tabel 3. Diagnostische criteria voor hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
klinische criteria
1. koorts
2. splenomegalie
laboratoriumcriteria
3. cytopenie ≥ 2 cellijnen:
hemoglobine < 6,0 mmol/l
trombocyten < 100 × 109/l
neutrofiele granulocyten < 1 × 109/l
4. hypertriglyceridemie en/of hypofibrinogenemie:
nuchtere triglyceride > 3 mmol/l
fibrinogeen ≤ 1,5 g/l
5. verminderde of afwezige ‘natural killer’(NK)-celactiviteit
6. ferritine ≥ 500 µg/l
7. oplosbare (‘soluble’) interleukine-2-receptor (sIL-2R)
≥ 2400 U/ml
histopathologische criteria
8. hemofagocytose in beenmerg, milt of lymfklieren; geen aanwijzingen voor maligniteit
plasmaferritine (µg/l)
25000
De diagnose kan worden gesteld indien
1. de diagnose op basis van genetische analyse consistent is met
HLH of
2. 5 van de volgende 8 criteria aanwezig zijn:
20000
15000
10000
5000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
dagen
start
start
prednison dexamethason
figuur 4. Het beloop van de ferritineconcentratie in het bloed
van patiënt A, vanaf de start van de behandeling met prednison
(dag 1). Op dag 1 was het epstein-barrvirus-DNA sterk verhoogd
(3,78 × 106 genoomequivalenten/ml). Op dag 3 werd gestart met
dexamethason, etoposide en ciclosporine.
num en rond de maag en de pancreas. De lever was vergroot. Met het microscopisch onderzoek bij de obductie
werd in de rechter long een uitgebreide Aspergillus-haard
gezien met longweefselverval (figuur 5). Tevens werden er
schimmelsporen in de longvenen aangetroffen. In de milt,
de lever, het beenmerg en de microscopisch onderzochte
lymfklieren werd hemofagocytose gezien (figuur 6). De mediastinale en para-aortale lymfklieren waren sterk gescleroseerd. In de lymfklieren en in het beenmerg werden geen
aanwijzigingen gevonden voor een lymforeticulaire maligniteit. In de lever werd een granulocytair ontstekingsinfiltraat gevonden, dat paste bij een doorgemaakte sepsis.
De conclusie is dat deze patiënt overleden is aan een HLH
met secundair daaraan een Aspergillus-pneumonie. HLH
werd uitgelokt door een reactivatie van een EBV-infectie,
waarvoor geen onderliggende oorzaak kon worden gevonden.
nawoord van de internist
Deze diagnose is een zeldzaamheid. Ik neem die ook niet
op in de ‘gebruikelijke’ differentiaaldiagnose, zolang er in
het beenmerg geen aanwijzing voor is, de fibrinogeenconcentratie niet onbegrepen zeer laag is (die uitslag had ik
graag eerder gekregen) en de ferritineconcentratie niet zeer
hoog. De ferritinebepaling had ik misschien wel routinematig laten verrichten, maar niet uit differentiaaldiagnostische overwegingen. Iets meer oplettendheid voor de hepa-
figuur 5. Histopathologisch beeld van de Aspergillus-haard in de
long verkregen bij obductie van patiënt A. De Aspergillus-hyfen zijn
duidelijk aangekleurd met een zilverkleuring (grocott-kleuring;
circa 100 maal vergroot).
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
611
tomegalie, het beenmergonderzoek en het rode bloedbeeld
had mij eerder op het spoor kunnen brengen. Ook een wat
exactere uitslag van het initiële serologische EBV-onderzoek had nuttig kunnen zijn. Met die uitslagen had ik een
hematologieleerboek gepakt en was ik er misschien uitgekomen.
beschouwing
vene
hemofagocyt
figuur 6. Microscopisch beeld van hemofagocytose in een lymfklier verkregen bij obductie van patiënt A. Centraal is een histiocyt
zichtbaar die meerdere erytrocyten heeft gefagocyteerd (hemofagocyt), waardoor het cytoplasma uitpuilt (HE-kleuring; circa 300
maal vergroot) (tekening: mw.M.Kunen).
612
HLH is een zeldzaam en ernstig, potentieel fataal verlopend
ziektebeeld. In een Zweeds cohort van zogenaamde primaire HLH bedroeg de incidentie 1,2/106 kinderen/jaar.2 In
Japan worden naar schatting elk jaar 51,7 gevallen van pediatrische HLH vastgesteld, waarvan de helft verband houdt
met een EBV-infectie.3 Bij volwassenen is HLH nog zeldzamer en is de incidentie niet bekend.3
Aan de diagnose moet gedacht worden bij persisterende
koorts, leverfunctiestoornissen, hepatosplenomegalie en
cytopenie in twee of drie cellijnen.3 Kenmerkend voor HLH
is een ongecontroleerde activatie en proliferatie van het reticulo-endotheliaal systeem, bijvoorbeeld van T-cellen of
‘natural killer’(NK)-cellen. Daarbij is er een overproductie
van pro-inflammatoire cytokinen, zoals interferon-γ, tumornecrosisfactor-α en interleukinen. Histologisch onderzoek
toont infiltratie van histiocyten en lymfocyten met hemofagocytose in betrokken organen, zoals lever, milt, beenmerg
en lymfklieren.4-6 Indirecte aanwijzingen voor de cytokinestorm zijn coagulopathie, hyperferritinemie en hypertriglyceridemie. Naast het reticulo-endotheliale systeem kan ook
het centraal zenuwstelsel in de ziekte betrokken zijn en kunnen pleuravocht, ascites en galblaaswandverdikking gezien
worden.3 Pulmonale uitingen van de ziekte zijn zeldzaam en
verlopen vaak fataal.7 Hemofagocytose kan verborgen zijn
en soms zijn meerdere, sequentieel afgenomen beenmergaspiraten nodig voor het stellen van de diagnose. De criteria
voor de diagnose ‘HLH’, opgesteld door de Histiocyte Society, staan vermeld in tabel 3 (www.histio.org/site/apps/nl
net/content2.aspx?c=kiKTL4PQLvF&b=1850031&ct=25920
57).
Er wordt onderscheid gemaakt tussen primaire en secundaire HLH. De primaire of familiaire HLH, die zich vooral in de eerste 2 levensjaren manifesteert, is een autosomaal
recessieve aandoening met een stoornis in de apoptotische
werking van fagocyten en komt niet zelden tot uiting bij een
infectie.8 9 Bij 30% van de familiaire vorm zijn er mutaties
in het zogenaamde perforinegen vastgesteld, waardoor de
voor apoptosis noodzakelijke lytische enzymen deficiënt
zijn.10
Bij volwassenen komt dit ziektebeeld vooral als secundaire HLH voor en wordt het in verband gebracht met infecties, vooral virale (EBV),3 8 11-13 maligniteiten, en dan in het
bijzonder hematologische (T-cel- en NK-cellymfomen,
hodgkinlymfoom),14 15 en auto-immuunziekten. Het spec-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
trum van virale oorzaken bestrijkt EBV, CMV, adenovirus,
parvovirus, hepatitis B-virus, herpes- en coxsackievirus.16
Het onderliggend pathogenetisch mechanisme van secundaire HLH is tot nu toe onbekend.
Bij de behandeling van kinderen met HLH wordt volgens
het HLH 2004-protocol van de Histiocyte Society geen onderscheid gemaakt in primaire of secundaire HLH. De initiële therapie bestaat uit een hoge dosering dexamethason,
etoposide en ciclosporine, eventueel met intrathecale toediening van methotrexaat en prednison als het centraal
zenuwstelsel betrokken is, gevolgd door een onderhoudsschema. De enige curatieve behandeling bij primaire HLH is
een allogene stamceltransplantatie.9 De behandelresultaten
van het HLH 94-protocol, waarop HLH 2004 is gebaseerd,
toonden na een mediane follow-up van 3,1 jaar een 3-jaarsoverleving van 55%. In de groep die transplantatie had
ondergaan was de 3-jaarsoverleving 62%.17 Daarnaast zijn
additionele behandelingen vaak noodzakelijk, zoals met
antibacteriële, antifungale en antivirale middelen of intraveneus toegediende immunoglobulinen.
Er is momenteel geen richtlijn voor de behandeling van
HLH bij volwassenen, die vaak met een lymfoom of virusinfectie verband houdt, maar enkele studies hebben de effecten van de toegepaste behandeling bij met EBV samenhangende HLH bij jongvolwassenen beschreven.18 Uiteraard is
behandeling voor de primaire oorzaak aangewezen.
Patiënt A was ogenschijnlijk immuuncompetent. Hij had
een secundaire, fataal verlopende HLH ten gevolge van een
reactivatie van een EBV-infectie met een extreem hoge EBVDNA-titer. Aanknopingspunten voor een onderliggende
maligniteit, een auto-immuunziekte of een andere infectie
werden niet aangetoond. In de literatuur is beschreven dat
de diagnose ‘lymfoom’ moeilijk gesteld kan worden en pas
vaak later bewezen kan worden.15 16 Bij het beenmergonderzoek en later bij obductie werden geen aanwijzingen voor
lymfomen gevonden. Waardoor het EBV zo actief kon worden is niet duidelijk geworden.
De behandeling bij deze patiënt met hoge dosis dexamethason, etoposide en ciclosporine volgens het HLH
2004-protocol, naast breedspectrumantibiotica, antimycotica en ganciclovir, kon de fatale afloop niet afwenden. Het
is bekend dat opportunistische infecties ten gevolge van de
neutropene fase van HLH, zoals de Aspergillus-pneumonie
bij onze patiënt, de kans op sterfte sterk beïnvloeden. Het
toedienen van ciclosporine draagt juist bij EBV-HLH bij aan
het onderdrukken van de cytokinestorm en aan de kans op
herstel van de neutropenie.3 De hoge titer van EBV-DNA is
een voorspeller voor een fulminant verloop van de reactivatie.19 Een slechte prognose houdt ook verband met sterk
verhoogde waarden van sIL-2R (> 10.000 U/ml), zoals bij
deze patiënt het geval was.20
Leerpunten van deze casus. Van deze casus kan men het volgende leren:
– HLH is een potentieel letale aandoening, die snel en adequaat behandeling behoeft.
– Denk ook bij een schijnbaar immuuncompetente volwassen patiënt met persisterende koorts, hepatosplenomegalie
en pancytopenie aan een HLH.
– Hemofagocytose kan moeilijk zijn vast te stellen. Hyperferritinemie is een indirect kenmerk van geactiveerde macrofagen.
– Reactivatie van een EBV-infectie kan zelfs op hoge leeftijd
ook een HLH uitlokken.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Dr.R.W.Vreede, medisch microbioloog, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft,
droeg bij aan de diagnostiek.
Aanvaard op 25 juni 2007
Literatuur
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Kumar P, Clark M. Clinical medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders; 2005. p. 436.
Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta
Paediatr Scand. 1991;80:428-35.
Imashuku S. Clinical features and treatment strategies of EpsteinBarr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Crit Rev
Oncol Hematol. 2002;44:259-72.
Osugi Y, Hara J, Tagawa S, Takai K, Hosoi G, Matsuda Y, et al. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1997;89:4100-3.
Billiau AD, Roskams T, Damme-Lombaerts R van, Matthys P, Wouters
C. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver
biopsy illustrating the key role of activated, IFN-γ-producing lymphocytes and IL-6 and TNF-α-producing macrophages. Blood. 2005;
105:1648-51.
Florena AM, Iannitto E, Quintini G, Franco V. Bone marrow biopsy in
hemophagocytic syndrome. Virchows Arch. 2002;441:335-44.
Mroczek EC, Weisenburger DD, Grierson HL, Markin R, Purtilo DT.
Fatal infectious mononucleosis and virus-associated hemophagocytic syndrome. Arch Pathol Lab Med. 1987;111:530-5.
Verhallen-Dantuma JTCM, Buysse CMP. Diagnose in beeld (137). Een
zuigeling met koorts en pancytopenie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;
147:861.
Kraal KCJM, Bredius RGM, Lankester AC, Granzen B, Oudshoorn M,
Egeler RM. Twee broers met familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose, behandeld met transplantatie van stamcellen van dezelfde onverwante donor. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2309-12.
Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, le Deist F, Bhawan S, Certain S,
Mathew PA, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Science. 1999;286:1957-9.
Janka G, zur Stadt U. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:
82-8.
Lee JS, Kang JH, Lee GK, Park HJ. Successful treatment of EpsteinBarr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with
HLH-94 protocol. J Korean Med Sci. 2005;2:209-14.
Dijken PJ van, Kuis W, Bakker RJ, Stoop JW. Een patiënt met het ‘virus
associated hemophagocytic syndrome’. Ned Tijdschr Geneeskd.
1986;130:1450-2.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)
613
14 Falini B, Pileri S, de Solas I, Martelli MF, Mason DY, Delsol G, et al.
Peripheral T-cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome. Blood. 1990;75:434-44.
15 Dawson L, Ottolander GJ den, Kluin PM, Leeksma O. Reactive
hemophagocytic syndrome as a presenting feature of Hodgkin’s
disease. Ann Hematol. 2000;79:322-6.
16 Arico M, Janka G, Fischer A, Henter JI, Blanche S, Elinder G, et al.
Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from
the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society.
Leukemia. 1996;10:197-203.
17 Henter JI, Samuelsson-Horne A, Aricò M, Egeler RM, Elinder G,
Filipovich AH, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Histocyte Society. Blood. 2002;100:2367-73.
18 Imashuku S, Kuriyama K, Sakai R, Nakao Y, Masuda S, Yasuda N,
et al. Treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis (EBV-HLH) in young adults: a report from the
HLH study center. Med Pediatr Oncol. 2003;41:103-9.
19 Laar JA van, Buysse CM, Vossen AC, Hjálmarsson B, Berg B van den,
Lom K van, et al. Epstein-Barr viral load assessment in immunocompetent patients with fulminant infectious mononucleosis. Arch
Intern Med. 2002;162:837-9.
20 Imashuku S, Hibi S, Sako M, Ishida Y, Mugishima H, Chen J, et al.
Soluble interleukin-2 receptor: a useful prognostic factor for patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 1995;86:
4706-7.
614
Abstract
Clinical reasoning and decision-making in practice. A patient with fever
and pancytopenia. – An 82-year-old man was admitted with a 1-week history of chilling fever and dry cough. Laboratory tests revealed pancytopenia and elevated levels of C-reactive protein and lactic dehydrogenase
(LDH). Screening for infectious diseases was negative. A bone marrow
biopsy showed aspecific findings. The combination of pancytopenia,
persistent fever, elevated LDH and hepatomegaly (demonstrated by ultrasound examination of the abdomen) was suggestive of the haemophagocytic syndrome. This was confirmed by very high levels of ferritin
and soluble interleukin-2 receptor in the blood. In addition, re-examination of the bone marrow showed several haemophagocytic histiocytes.
A polymerase chain reaction for Epstein-Barr virus (EBV) revealed a very
high viral load. Since the patient had a history of an increased level of
anti-EBV immunoglobulin-G, this was explained by a reactivation of the
EBV infection. On the sixth day in hospital the patient developed signs of
bilateral pneumonia and subsequent multiple organ failure. Despite intensive treatment the patient died. Autopsy revealed no haematological or
other malignancies, but did show haemophagocytosis in many organs. It
was then concluded that the patient had a virus-associated haemophagocytic syndrome, due to a reactivation of EBV, for which no underlying
cause was found.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:606-14.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 15 maart;152(11)