Transcript botziekten en therapie.ppt

Bot: fysiologie en therapie
H.J.J.Verhaar
Internist-klinisch geriater
UMC Utrecht
15 april 2003
Metabole botziekten
• M. Paget
• osteomalacie
• osteoporose
Bone remodelling
RANK L
D-Pyr
NTx
CTx
RANK
M-CSF
IL-1,IL-6,IL-11
OPG
TNF, TGF
calcium
osteocalcin
OC
OB
activation
GH
IL-1,PTH,IL-6
- E2
osteocalcin
BSAP
hydroxyprolin
P1CP
H+
proteases
matrix
IGF-1
IGF-2
IGF-BPs
collagen
resorption
20 days
formation
120 days
100 days
Rosen, Bilezikian JCE&M 2001; 86:957
M. Paget
in a 70 year old man
Pain
local heat/throbbing
Alk.phosphatase 566U/l
Ziekte van Paget
• Focale skeletaandoening met verhoogde
botombouw
• Verhoogde botafbraak door osteoclasten: nemen in
aantal toe en worden groter
• Secundair verhoogde aanmaak door osteoblasten
• Structurele disorganisatie van het botweefsel
(histopathologie: mozaïekpatroon van ‘woven
bone’)
• Etiologie: slow virus infectie? (paramyxovirus?)
• Prevalentie: 1-3%, > 50 jaar, man > vrouw
Skeletscintigrafie bij ziekte van
Paget
• Uitgebreidheid van de ziekte; aantal laesies
• Niet specifiek, wel gevoelig
• Voorkeursplaatsen: bekken (67%), femur (35%),
wervelkolom (27%), schedel en tibia (29%)
• Vervolgens röntgenfoto's maken
• 65% patiënten heeft 2 of meer
aangetaste botten: aantal laesies
blijft stabiel tijdens het leven
• Bij 9% (pseudo)fractuur eerste
verschijnsel; < 1% osteosarcoma
Effecten bisfosfonaten bij M.
Paget
•
•
•
•
•
•
•
•
Gedurende 2 maanden 1 dd 30 mg risedronaat
Bij 80 % reductie pijnklachten
Vermindering myelumcompressie komt voor
Gehoorsverlies verbetert niet
Kans op fracturen neemt af
Effect meten a.h.v. daling AF
Onderhoudsbehandeling is zinloos
Remissie 2 tot 3 jaar, vaak langer
Werking bisfosfonaten
• Hechten aan botmineraal
• P-C-P-binding lijkt op P-O-P-binding pyrofosfaat in
botmineraal
• Remmen activiteit van rijpe osteoclasten
• Remmen de formatie van nieuwe osteoclasten uit
hun voorlopers
• Bevorderen apoptose van osteoclasten
• Binnen enkele dagen onderdrukking van resorptie
Huid
Pre-vitamine D3
vitamine D3
Mobiliteit 
Huiddikte 
Intake

Absorptie 
vitamine D2
25-hydroxylase
Calcidiol
1,hydroxylase
Medicatie
Nierfunctie 
Calcitriol
Osteomalacie
• Definitie: een aandoening waarbij de mineralisatie van
nieuw gevormd osteoid gestoord is
• Oorzaken: te weinig zon, nierinsufficiëntie, intestinale
malabsorptie
• Symptomen: botpijnen, spierzwakte, (pseudo)fracturen
• Biochemisch: laag Ca, laag P, hoog PTH, laag 25hydroxyvitamine D, hoog alk. fosfatase
• Histopathologie: toename osteoid
• Behandeling: vitamin D-suppetie
Osteomalacia
in adult celiac disease - woman 65 years
Pain
Bowing
LooserMilkman
zone
before/after
Vit D3
Scintigrafie osteomalacie
• Verhoogde activiteit
• Oorzaak: secundaire hyperparathyreoïdie met
osteoclastactivatie (sec. OB-activatie) met kans
op pseudofracturen (ribben, schouderbladen,
bekken, dijbeenhalzen en fibulae)
Osteoporose
kyfose
lengteverlies
fracturen
pijn
Osteoporosis in a 73 yr old woman
Normaal
Osteoporose
Verlies botmassa en horizontale botbalkjes
Borah et al. Anat Rec 2001, 265(2): 101-110
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA)
Case-finding: wanneer
botdichtheid meten?
• Vrouwen > 50 jaar met fractuur na 50ste
• Vrouwen > 60 jaar met 3 van de
onderstaande risicofactoren
• Vrouwen > 70 jaar met 2 van de
onderstaande risicofactoren:
» positieve familieanamnese (x1.5)
» laag lichaamsgewicht (x2)
» ernstige immobiliteit (x2)
Tweede herziene CBO-richtlijn osteoporose 2002
BMD is een goede voorspeller van
toegenomen fractuurrisico
% wervel fracturen
35
30
25
20
15
10
2x
5
–1SD
0
-5
-4
-3
-2
-1
0
T–score
Watts, ASBMR 2001
BMD gain and relative fracture
incidence
rel. fract inc. %
100
antiresorptive
anabolic
80
calcitonin
risedronate
60
raloxifene
40
alendronate
PTH 1-34
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
increase spine BMD %
Faulkner, J BMR 2000; 15; 183, Neer NEJM 2001; 344: 1434
16
Hoe is de fractuurreductie door
medicatie te verklaren?
• Fractuurreductie door medicatie wordt dus niet alleen
verklaard door de mate van stijging van de
botmineraaldichtheid (BMD)
• Welke rol speelt de afname van de botturnover
(biochemische botmarkers) bij de fractuurreductie door
medicatie?
• Speelt de verbeterde botstructuur o.i.v. medicatie ook een
rol bij de fractuurreductie?
Is een afname van de botmarkers een goede surrogaatmarker van de afname van het fractuurrisico?
Risedronaat1
Alendronaat2,3
NTx* reductie
6 maanden
56%
Fractuurreductie
75%
48%
3 jaar
49%
*NTx = N-telopeptide is een collageenafbraakproduct uit bot
1. Reginster et al, Osteoporos Int 2000; 11: 83-91
2. Liberman et al, N Engl J Med 1995; 22: 1437-43
3. Tonino RP et al, J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3109-3115
Osteoporose:
meer dan alleen een lage BMD
“Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd
door verminderde botsterkte, waardoor iemand een verhoogd
risico heeft op een fractuur.”1
Normaal
2
1. Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785-795
2. Mosekilde et al, Bone Miner 1990; 10: 13-35
Osteoporose2
23
Hoe beïnvloedt de microarchitectuur
de botsterkte?
Normaal
Proces:
Matige
Osteoporose
Ernstige
Osteoporose
1. Afname trabeculaire dikte,
vooral in nietgewichtsdragende horizontale
trabeculae.
2. Afname van het aantal
verbindingen tussen de
verticale trabeculae.
3. Afname van de sterkte van het
trabeculaire bot.
Mosekilde L et al, Calcif Tissue Int 1993; 53(Suppl 1): S121-S126
Horizontale trabeculae zijn
belangrijk voor de botsterkte1
Stel:
Volume 1 = Volume 2
Hetzelfde materiaal en dezelfde afmetingen
Structuur 1
Structuur 2
Structuur 1 is 16 maal sterker dan Structuur 2
1. Bell GH et al, Calcif Tissue Res 1967; 1: 75-86
Eiffeltoren
Macroarchitectuur
Microarchitectuur
PTH 1-34
in postmenopausal osteoporosis
1 or more vertebral
fractures:
Plac. 20µg 40µg
N
RR
64
22
19
1
.35
.31
Nonvertebral fragility
fractures (% of women
544, 541 and 552 women
1637 women
daily injections
18 months
Months after randomization
Neer, NEJM 2001, 344; 1434
Effect of PTH (1-34) on
Trabecular Bone
Increases
trabecular
connectivity
Increases
trabecular
thickness
Effect of PTH (1-34)
Patient 1124
B3D-MC-GHAC
UCSF - Jiang
Baseline
Female, age 65
Duration of therapy: 637 days (approx 21 mos)
BMD Change:
Lumbar Spine: +7.4% (group mean = 9.7 ± 7.4%)
Total Hip:
+5.2% (group mean = 2.6 ± 4.9%)
Follow-Up
Corticosteroïden en fracturen
Conclusies 1
• Bij osteoporose wordt er meer bot geresorbeerd dan er wordt
aangemaakt (systemische aandoening)
• M. Paget is een focale skeletaandoening met een primair
verhoogde botresorptie (etiologie onbekend)
• Osteomalacie is een mineralisatiestoornis van het bot (vit. Ddeficiëntie). Er is sprake van osteoclastactivatie door
secundaire hyperparathyreoïdie
• Bisfosfonaten en raloxifene remmen de botresorptie en
secundair ook de botformatie (daling botmarkers)
• PTH (1-34) stimuleert de botaanmaak en secundair ook de
botresorptie (stijging botmarkers)
Conclusies 2
• 80% van de patienten met M. Paget hebben minder
pijnklachten na behandeling met bisfosfonaten (remissie 2
jaar)
• Bisfosfonaten en raloxifene halveren de kans op een
wervelfractuur bij postmenopauzale vrouwen met
osteoporose
• Er zijn aanwijzingen dat bij corticosteroïdgebruik ( 7,5
mg prednisolon-equivalent) de kans op wervelfracturen
afneemt tijdens behandeling met een bisfosfonaat
• Medicamenten verlagen de kans op een botbreuk door
de botmineraaldichtheid te verhogen en door de
botstructuur te verbeteren