Lamivudine Synthesis

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Transcript Lamivudine Synthesis

Lamivudine
김소연
2013.3.8
Contents
Drug
Paper
Synthesis
• Lamivudine(Anti Retrovirus Drug)
• Twenty-Six Years of Anti-HIV Drug Discovery:
Where Do We Stand and Where Do We Go?
• (J. Med. Chem. 2010, 53, 521–538)
• Lamivudine Synthesis
• IAF Biochem & Emory University
항바이러스제의 종류 및 약리
항레트로바이러스제의 종류 및 약리
Lamivudine
Lamivudine
화학명
(2R-cis)-4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]2(1H)-pyrimidone
분류
항바이러스제, 항레트로바이러스제
약리
Nucleoside analog로 HIV reverse transcriptase enzyme 저해
적응증
HIV 감염증, B형 바이러스성 간염
상품명
Zeffiz, Combivir, Epivir(GlaxoSmithKline)
바이러스
• 세포 안에서만 증식이 가능한 미생물
• 핵산(DNA 또는 RNA)과 소수의 단백질만을 가지고 있으므로, 그
밖의 모든 것은 숙주세포에 의존하여 살아간다.
항바이러스제
• 체내에 침입한 바이러스의 작용을 약하게 하거나 소멸하게 하는 약
• 바이러스 부착 및 침투 억제제와 바이러스 증식 억제제로 분류
레트로바이러스
• 바이러스의 분류학상 과의 하나인 Retroviridae의 총칭.
• 자신의 RNA를 DNA로 역전사시킨 다음 이 DNA를 숙주세포 염색체
에 삽입시켜서 번식한다.
• 백혈병, AIDS 바이러스가 이에 속한다.
항레트로바이러스제
• 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 단백분해효소
억제제, 융합억제제가 있다.
항레트로바이러스제
종류
약리작용
뉴클레오시드 역전사효소
억제제(NRTI)
바이러스의 RNA가 DNA로 변환하는데 필요한 역
전사효소를 억제시킴으로써 바이러스의 증식을 억
제
- Zidovudine, Didanosine, Zalcitabine,
Lamivudine
비뉴클레오시드 역전사효
소 억제제(NNRTI)
역전사효소에 직접 결합하여 효소의 구조를 변화시
킴으로써 효소작용을 억제한다.
- Viramune, Rescript, Delavirdine
항레트로바이러스제
종류
약리작용
단백분해효소억제제 (DI)
커다란 단백질을 바이러스 복제에 필요한 작은 단백
질로 절단해 주는 단백분해효소를 억제함으로써 항
바이러스 효과를 나타내는 약제
- Invirase, Crixivan, Norvir
융합억제제(FI)
HIV가 세포에 침입하는 초기에 바이러스막과 세포
막의 융합단계를 차단하는 약제
항레트로바이러스제
Lamivudine
• Zeffix(제픽스), Epivir(에피비어,미국)
(HIV감염에 쓰이는 약은 3TC)
• 1995년 개발, 에이즈 치료제로 사용
-> 만성B형간염에도 효과
• 복용량 (B형간염 : 100mg, HIV감염 : 150mg)
• 간으로 대사를 거치지 않음
• 내성 이외에는 특별한 부작용이 없음
J. Med. Chem. 2010, 53, 521–538
Introduction
• HIV(Human immunodeficiency virus)
• AIDS(acquried Immunodeficiency syndrom)
Anti HIV Drug
NRTIs (Nucleoside reverse transcriptase inhibitor)
NtRTIs (nucleotide reverse transcriptase inhibitors)
NNRTIs (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)
Pis (protease inhibitors)
Fis (fusion inhibitors)
CRIs (co-receptor inhibitors)
INIs (integrase inhibitors)
HIV Lifecycle
• Binding the target cell
• Early entry to target cell
• Transcription of RNA to DNA by reverse
transcriptase
• Degradation of viral RNA in the RNA-DNA
hybrid
• Integration of DNA into the host genome
• Expression of viral genes
• Viral component production and assembly
Budding of virus Interferons
NRTIs
(Nucleoside reverse transcriptase inhibitor)
• HIV 역전사 (RNA->DNA)기능 저해
• 3’-hydroxyl group이 없음(nuclotide의 융합 방지)
Compound
1
The first anti HIV Drug
3
phosphorylated by deoxycytidine kinase - DNA 가닥의 생장을 방해
NRTIs
(Nucleoside reverse transcriptase inhibitor)
Compound
Name
8
Apricitabine
•In Vivo와 In Vitro에서 좋은 Anti HIV 활성을 나타냄
•내성이 거의 없음
9
Racivir
•Good Bioavailability
•Combination with Compound 2 and efavirenz
Amdoxovir
•In Vivo와 In Vitro에서 좋은 Anti HIV 활성을 나타냄
•임상 1상과 2상에서 HIV-1 RNA level이 효과적으로 감소
•용해도와 약리학적 성질을 높이기 위해 탈아미노화된 Prodrug
개발 중
Elvucitabine
•In Vitro에서 좋은 Anti HIV 활성을 나타냄
•심각한 부작용이 없음
•임상 2상 실험에서 안전성과 효율성을 검증받음
10
11
NtRTIs
(nucleotide reverse transcriptase inhibitors)
• HIV 역전사 (RNA->DNA) 기능 저해
• NtRTIs는 phosphonate group을 가지고 있어 쉽게 쪼개지거나 가수
분해되지 않음
Compou
Name
nd
12
13
GS-9148
• Anti HIV-1 NtRTI
•신장과 미토콘드리아에서의 독성이 적다
GS-9131
•미래의 NtRTI Anti HIV 약물 후보
•Oral bioavailability 가 좋고 세포에서의 흡수가 잘됨
•Cathepsin A가 주요 가수분해 효소로 밝혀짐
NtRTIs
Compound
(nucleotide reverse transcriptase inhibitors)
Name
현재 NTRTIs Anti HIV 약물로 사용되고 있음
Combination
•Truvada [Compound 6 (200mg/day) + Compound
14( 300mg/day)]
14
Tenofovir
disoproxil
fumarate
•HIV에 감염된 602명의 사람들을 대상으로 144주간 실험
•Compound 14(300mg/day) + Compound 7(2*150mg/day)
•Compound 14(300mg/day) + Compound 15(600mg/day)
•48주 후 HIV감염 환자 80%의 HIV RNA level이 낮아짐
(5000 copies/ml -> 400 copies/ml)
•매일 Compound 14, 7, 15를 처방하면 바이러스학적 및 면역학
적으로 효과적이고, 약물이 몸에 잘 받아들여지며 안전하다
•2008년, compound 14 B형간염 치료제로도 승인되었다.
NNRTIs
(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)
• NNRTIs는 역전사효소의 활성범위에 달라붙어 역전사 효소합성을 저
해함.
• NNRTI의 작용범위는 기질이 접합하는 범위의 거리에 따라서 달라짐
• NNRTIs 1세대 : Y181C 과 K103N의 돌연변이가 가장 우려됨
• NNRTIs 2세대 : 약물 내성이 있는 돌연변이에 대한 약물 개발이 이루
어지고 있음. 주요 사슬에 붙은 원소와 역전사 효소의 상호작용을 극
대화시켜야함
NNRTIs
Compound
16
(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)
Name
Etravirine
•L100I, K103N,Y181C,Y188L의 돌연변이를 가진 HIV에 효과가
있음
•임상 2상 실험에서 PI 내성을 가진 환자들에게 좋은 효율을 보
여줌.
• 임상 3상 실험에서 48주동안 Compound 16을 투여한결과
Compound 16을 투여한 그룹이 대조그룹보다 CD4 Cell의 수가
많음.
17(Nevirapine) , 18(Delavirdine)
NNRTIs
Compound
19
20
(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)
Name
Rilpivirine
•K103N과 Y181C의 돌연변이에 대응한 약물
•상대적으로 합성이 쉽다
•Good Bioavailability & Long Duration
CalanolideA
•열대우림에서 천연물 추출
•야생형 HIV-1를 억제함(EC50 = 0.1 μM)
•Y181C 돌연변이에 대한 내성이 있다.
PIs
(protease inhibitors)
• HIV protease inhibitors 는 Polyprotein의 분해를 저해하고, 바이러스
의 복제주기의 후반단계와 감염된 바이러스의 확산을 저해함.
• Peptide-based drugs : poor bioavailability, resistance and crossresistance, toxicity
• Nonpeptidic inhibitors of HIV-protease
PIs
(protease inhibitors)
Compound
Name
28
Atazanavir
Compound 28 + (two NRTI) = Good availability
HIV RNA를 억제하고 CD4세포수를 증가시킴.
21(saquinavir), 22(ritonavir), 23(darunavir), 24(indinavir), 25(tipranavir), 26
(fosamprenavir), 27(nelfinavir), 28(atazanavir), 29(lopinavir/ritronavir), 30 (amprenavir)
Page 527
FIs (fusion inhibitors)
• virion glycoprotein (outer membrane) + CD4 receptor(cell surface)
• HIV가 세포에 침입하는 초기에 바이러스막과 세포막의 융합단계를
억제
Compound
31
Name
Enfuvirtide
HIV-1 fusion inhibitor
14일동안 16명으로 정맥주사 실험 한 결과 HIV RNA의 농도가
1.5~2배정도 감소
임상 3상 실험- 24주간 피하주사로 매일 2회 주사
- Good antiretroviral activity
- 부작용 : 홍반 / 높은 가격
CRIs (co-receptor inhibitors)
• HIV Gp120 이 CXCR의 Co-receptor에 달라붙는것을 저해하여
nuclotide를 종결시킴.
• CCR5(Co-receptor of micropharge)
• CXCR4(T-lymphotropic)
• 내성을 가진 HIV-1의 출현이 우려됨
CRIs (co-receptor inhibitors)
Compound
32
Name
AMD070
•CXCR4 inhibitor
•인체에서 섭취 시 백혈구 수치 증가
•줄기세포 연구용
33
•CXCR4 inhibitor
•임상 2상 실험에서 선택적으로 X4-tropic 바이러스만 저해
•(EC50 ≈ 1-10 nM)
34
Maraviroc
•CCR5 inhibitor
•Good in In Vitro & In Vivo
•100mg/day 복용 시 HIV 바이러스 수치가 낮아짐
Vicriviroc
•14일간HIV에 감염된 환자들을 대상으로 실험한 결과 HIV에 감
염된 사람들의 HIV농도가 낮아짐
•임상 3상 진행 중
35
INIs (integrase inhibitors)
• HIV의 DNA가 세포 내의 핵에 있는 염색체로 끼어드는 것을 막는 역
할 (DNA 전사 저해)
Compound
36
37
Name
Raltegravir
•임상3상, 48주간 혈장 HIV RNA농도가 5000 copies/ml 이상인 198명
의 환자들에게 복용
•Compound 15(600mg/d) , 14(300mg/d), 7(300mg/d) Combination시
85~95%의 환자의 혈장 HIV RNA농도가
5000 copies/ml ->400 copies/ml이하가 됨
Elvitegravir
Good availability in RAT&DOG(34%, 30%)
Compound 22번과 Combination시 bioavailability가 20배 증가
T661,L74M,S230R의 돌연변이가 약의 내성을 키울 수 있다
Anti HIV Drug Combination
• 1990년대 중반, combination therapy =>HIV로 인한 질병률과 사망
률 감소
• Combination으로 인해 약물의 과량 섭취를 하지 않아도 됨
Tenofovir Disproxil Furmate (Compound 14)
• 면역 결핍을 가진 원숭이 (SHIV)에 대하여 14주간 orally dose로 실험
• Compound 14번이 SHIV의 일부분을 치료함
• Combination 6 + 14 => SHIV를 완전히 치료
• Compound 14번은 toxicity가 없고, 약물 저항성도 적음
• 따라서 6번과 14번의 Combination 연구가 필요
Conclusion
• 26년간 anti HIV에 연구는 계속되고 있음.
• 많은 발전을 했지만 독성과 내성에 대한 연구는 아직 한
계가 있음. => 독성과 내성에 강한 Anti HIV Drug 의 개
발 가능성.
• 새로운 HIV Target은 HIV Protein과 RNase H.
• 또한 천연물에서의 anti HIV Drug의 연구가 필요함.
1. IAF Biochem 사
2. Emory University
Lamivudine Synthesis- IAF Biochem
Lamivudine Synthesis- IAF Biochem
1. Oxathiolane 합성
Lamivudine Synthesis- IAF Biochem
2. Silylation& Acetylation
Lamivudine Synthesis- IAF Biochem
4~5. Isolation & Deprotection
Lamivudine Synthesis - Emory University
Lamivudine Synthesis - Emory University
1~2. Protection & Ozonolysis
Lamivudine Synthesis - Emory University
3. Condensation
Lamivudine Synthesis - Emory University
4~5. DIBAL Reduction & Acetylation
Lamivudine Synthesis - Emory University
6~7. Coupling & Desilylation