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Médicaments et grossesse
Dr Delphine BEGHIN
Centre de Référence sur les Agents Tératogènes
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Hôpital Armand Trousseau
DES de Gynecologie Médicale
Cordeliers - Paris, le 27 mars 2014
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
Surenchère d’inquiétude depuis le drame du thalidomide



 interruptions de grossesse
 mauvaise prise en charge des patientes enceintes (sous-traitées)
Inquiétude pas toujours appropriée


Médicaments et grossesse :
position du problème
le risque malformatif inquiète, mais le risque fœtal et/ou néonatal reste
méconnu
Consommation médicamenteuse en cours de grossesse



prescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse)
automédication (≈ 30%)
grossesses non planifiées (≈ 33%)
Spécificités pharmacologiques
en cours de grossesse
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
La mère

Chute possible des concentrations plasmatiques de certains traitements
: anticonvulsivants, antidépresseurs, lithium, méthadone..



Le placenta


N’est pas une barrière
Presque tous les médicaments passent le placenta, sauf



Par activation hormonale de certaines voies métaboliques : CYP, UGT
Ne pas baisser les posologies journalières de certains traitements en fin de
grossesse, mais…les augmenter
Gros poids moléculaire (héparine, insuline, anatoxine, interféron α…)
Substrats de transporteurs (P-gp, BCRP, MRP…) : glibenclazide (Daonil®)
Le nouveau-né

Imprégnation médicamenteuse plus longue et parfois plus importante
que l’adulte


Fonctions hépatiques et rénales immatures même à terme
Liaison aux protéines plasmatiques ↓
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Nature des risques pendant la
grossesse
Pré-implantation
Avant J6
Loi du tout ou rien : peu d’échanges
materno-embryonnaires (tenir compte T ½
élimination du médicament)
Organogenèse
2 premiers mois
Risque tératogène : mise en place de tous
les organes. Risque de base ± 2%.
(Valproate, AVK …)
Période fœtale
7 derniers mois
Risque fœtal : croissance et maturation
histologique, enzymatique, fonctionnelle
(AINS, IEC …)
Avant l’accouchement
Risque néonatal : effet pharmacologique
direct sur le nouveau-né (psychotropes …)
Toute la grossesse
Risque de fausse couche ou mort fœtale
Risque à distance : cancérogenèse
(Distilbène®), troubles du comportement
(valproate) ...
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Nuancer le risque

Fréquence de base des malformations congénitales dans la
population générale : environ 2 %

Le risque « zéro » n’existe pas pour les malformations

La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100%
de malformations, au pire 20 à 30% (isotrétinoïne et
thalidomide)
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
Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou
fœtotoxique … mais sont indispensables à la mère



Balance bénéfice/risque
Bénéfice maternel +++
Perte de chances si abstention thérapeutique
Donc médicament « à risque » ne veut pas forcément dire « contreindiqué » en cours de grossesse…

Possibilités de diagnostic prénatal
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
Prendre en charge le risque
Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister
d’éventuelles anomalies en cours de grossesse pour
ces expositions:




Lithium: cœur
Certains anti-convulsivants : acide valproïque (Dépakine®),
carbamazépine (Tégrétol ®) : tube neural, face, squelette…
Anticoagulants oraux (AVK) : face, squelette, SNC
Carbimazole (Néomercazole®): scalp, abdomen, thyroïde
Prescription en cours de grossesse :
4 conduites à tenir dans les RCP
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
Utilisation possible ou envisageable



Utilisation à éviter par précaution


données parcellaires mais pas d’élément inquiétant
Ne sont
pas des
contreindications
Utilisation déconseillée


fonction de la quantité et qualité des données humaines
et de la période concernée par les données
suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer
Utilisation contre-indiquée


Contreindication
Risque prouvé chez l’homme
Si bénéfice maternel majeur sans alternative thérapeutique :

Jamais contre-indiqué en cours de grossesse
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Médicaments en cours de
grossesse :
1- Médicaments tératogènes
 A proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle







Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®)
Antimitotiques : méthotrexate, cyclophosphamide …
Isotrétinoïne par voie orale (Curacné®), Acitrétine (Soriatane®)
Misoprostol (Cytotec®)
Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
Thalidomide
Utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative
thérapeutique plus sûre (avec diagnostic prénatal adapté)




Autres anticonvulsivants : carbamazépine (Tégrétol®), épitomax (Topiramate®)…
Lithium
Anticoagulants oraux (AVK)
Carbimazole (Néomercazole®)
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Médicaments en cours de
grossesse :
2- Médicaments fœtotoxiques
 contre-indiqués pendant la vie fœtale



AINS et aspirine à posologie anti-inflammatoire
IEC et antagonistes de l’angiotensine II (sartans)
utilisables pendant la vie fœtale

Psychotropes, immunosuppresseurs…
3- Médicaments pour lesquels le recul est encore insuffisant pour
statuer
4- Médicaments considérés comme utilisables en cours de
grossesse (non tératogènes, non fœtotoxiques)
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

Misoprostol :
Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (1/3)
Analogue de prostaglandine E1
Tableau malformatif chez l’homme:
 Atteinte des noyaux des nerfs crâniens



Anomalies de membres :



Syndrome de Moëbius : paralysie des 6° et 7° paires de nerfs crâniens,
bilatérale le plus souvent (avec parfois atteinte d’autres paires
crâniennes)
1 cas de trismus sévère (5° paire) avec rétrognathie, microstomie et
altération de la succion/déglutition
Réductionnelles : agénésies de doigts, de phalanges, de métacarpes,
absence unilatérale de pied, « anneaux de striction »
ou autres : syndactylies, camptodactylies, pieds bots, arthrogrypose
Quelques hydrocéphalies toujours associées aux anomalies
précédentes
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
Contextes d’exposition





Misoprostol :
Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (2/3)
Au cours du 1° trimestre, parfois peu de précisions, avant 12 SA le
plus souvent
Tentative d’avortement clandestin dans la quasi-totalité des
publications sauf dans l’étude prospective du CRAT (246 grossesses
exposées, 96 % sur prescription)
Posologie variable : 1 à plusieurs comprimés en prise unique ou
répétée
Association fréquente à d’autres produits à visée abortive:
mifépristone, hormone, quinine, ergotamine, tisanes …
Mécanisme d’action évoqué


« Fetal Vascular Disruption Defect »
dû aux contractions utérines induites par le misoprostol
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

Misoprostol :
Cytotec®, Artotec®, Gymiso® (3/3)
Incidence de ces anomalies encore difficile à préciser mais semble
faible:

Etude prospective CRAT: 3 malformations compatibles parmi 152
enfants/fœtus soit 2%

Etudes cas-témoins

Moëbius: risque multiplié par 30 à 50 (dans la population générale ≈1 pour 50 000)

Anomalies réductionnelles des membres: risque multiplié par 24 (dans la
population générale ≈ 1 pour 5000)
En pratique: en cas d’exposition au 1er trimestre, surveillance
prénatale :

Membres et motilité fœtale

Système nerveux central

Massif facial: rétrognathie, mouvements oculaires, troubles de la
déglutition et absence de mimique
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Mycophénolate (Cellcept®,
Myfortic®)

Immuno-suppresseur

Tératogène chez l’animal à un niveau d’exposition inférieur à
celui de l’homme ( DHT de 2g/j)
 rat : anophtalmies, agnathies, exencéphalies et hydrocéphalies
 lapin : extrophies cardiaques, reins ectopiques, hernies ombilicales ou
diaphragmatiques.

Passage placentaire chez l’homme:

[cc néonatales] = [cc de la mère]
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
Tératogène chez l’homme

Incidence: environ 25% (Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T et al. 2012)

Syndrome polymalformatif







Mycophénolate (Cellcept®,
Myfortic®)
anomalies de l’oreille: anotie ou microtie ± atrésie des CAE
fentes labio-narinaires ou palatines
micrognathies
cardiopathies
colobomes oculaires
atrésies de l’oesophage, anomalies rénales (ectopie, agénésie),
agénésies du corps calleux…
Taux de FCS élevé (près de 50%)
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Mycophénolate (Cellcept®,
Myfortic®)
Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After
Renal Transplantation: A Case of Major Fetal
Malformations.
Le Ray, Camille; Coulomb, Aurore; Elefant,
Elisabeth; Frydman, Rene; Audibert, Francois
Obstetrics & Gynecology. 103(5, Part 2)
Supplement:1091-1094, May 2004.
Figure 1. Fetus with widely open left cleft lip
and palate, ocular hypertelorism, and
micrognathia.
© 2004 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
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Mycophénolate (Cellcept®,
Myfortic®)
Mycophenolate Mofetil in Pregnancy After
Renal Transplantation: A Case of Major Fetal
Malformations.
Le Ray, Camille; Coulomb, Aurore; Elefant,
Elisabeth; Frydman, Rene; Audibert, Francois
Obstetrics & Gynecology. 103(5, Part 2)
Supplement:1091-1094, May 2004.
Figure 2. Right lateral view of the fetus
showing severe malformation of the external
ear, with microtia and external auditory duct
atresia.
© 2004 The American College of Obstetricians and Gynecologists. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
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Mycophénolate (Cellcept®,
Myfortic®)

Test de grossesse avant la mise sous traitement

Contraception efficace (pas préservatifs) pendant
toute la durée du traitement et au moins 5 demi-vies
après l’arrêt (environ 5 jours en théorie)
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
Tératogène (9 à 15%)










Acide Valproïque (Dépakine®,
Depakote®, Depamide®)
Cardiopathies
Spina bifida (2 à 3% vs. 0.05%)
Fentes labiales et/ou palatines
Craniosténoses : trigonocéphalie
Malformations rénales, urogénitales (hypospadias)
Anomalies membres : réductionnelles, pré-axiales, arachnodactylie…
Dysmorphie faciale caractéristique
Retards psychomoteurs (QI ↓ 10 points)
Troubles envahissants du développement (6 à 9% vs
0.5%)
Autre enfant atteint dans la fratrie : risque majeur de
récidive
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
Acide valproïque et grossesse



Acide valproïque
Très bon passage placentaire
Effets tératogènes, néonatals et neuro-comportementaux
En pratique





Le plus malformatif des antiépileptiques et des thymorégulateurs
En dessous de 1g/j le risque existe
L’acide folique n’est pas préventif
Tout faire pour envisager une alternative thérapeutique chez la jeune
femme (chez la petite fille ?)
Contraception efficace pendant le traitement (pas d’interaction avec
oestro-progestatifs)
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

Foetotoxicité des médicaments
AINS
IEC/Sartans
Inhibiteurs Enzyme de Conversion
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Sartans
(Lopril® Renitec® …)
(Hyzaar®, Cozaar®, Tareg® ...)

Pas d’élément inquiétant retenu sur le plan malformatif

Risque fœtotoxique essentiellement +++

Atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie) avec dysgénésie
tubulaire histologique



Parfois irréversible, voire fatale
Anomalies d’ossification de la voûte crânienne (absence d’écaille
temporale, voire plus)
Conduite à tenir

En prévision d’une grossesse : changer le traitement
En cas d’exposition au 1er trimestre : pas d’inquiétude particulière,
pas d’interruption de grossesse, relais thérapeutique.

Prescription contre-indiquée après le 1er trimestre

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AINS (dont inhibiteurs COX-2)
et aspirine ≥ 500 mg/j

Peu de données en début de grossesse mais pas d’inquiétude sur le
plan malformatif, risque de fausse couche évoqué

Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale :






Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénale
Parfois mort fœtale in utero (en particulier si la prise est proche de
l’accouchement)
Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classe
La maturation cardiaque et rénale commence pendant l’organogenèse : attention
aux prises chroniques avant 24 SA
Avant 5 mois : éviter si possible d’utiliser un AINS
Après 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués



même en prise ponctuelle
y compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil®, Nurofen®…)
quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)
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Traitement de pathologies
courantes

Douleur et inflammation

Allergie
Antalgiques
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


Paracétamol
 Palier 1
 Peut être utilisé toute la
grossesse aux poso
usuelles
Codéine
 Palier 2 de 1ère intention :
 Peut être utilisée toute
la grossesse
Tramadol (Topalgic®)
 Palier 2 de 2ème intention







Début de grossesse : données très nombreuses et
rassurantes
Aucune foetotoxicité connue aux doses
thérapeutiques usuelles
Données nombreuses et rassurantes en début de
grossesse
Sd de sevrage néonatal décrit si traitement
chronique à doses suprathérapeutiques ou
toxicomanie
Dépression respiratoire théorique possible si fortes
doses juste avant ou pendant l’accouchement
Peu de données début de grossesse mais rien
d’inquiétant
Sd de sevrage néonatal possible si traitement
chronique
Antalgiques
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

Morphine :


Palier 3
Prescription possible toute
la grossesse

Nombreuses données rassurantes en
début de grossesse
Syndrome de sevrage néonatal possible
si traitement chronique :



irritabilité, trémulations, cri aigu,
hypertonie
survenant à distance de la naissance
(de quelques heures à quelques jours)
Dépression respiratoire si fortes doses
juste avant ou pendant l’accouchement
Corticoïdes
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Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossesse
quelles que soient la voie et la posologie

Données début de grossesse




Risque de RCIU évoqué en cas
de prise chronique
Insuffisance surrénalienne aiguë
néonatale exceptionnelle
Voie générale

Animal : effet tératogène en
fonction des espèces
Homme : pas d’augmentation du
risque malformatif global
Risque fœtal et néonatal (voie
générale)




Préférer prednisone (Cortancyl®), prednisolone
(Solupred®), méthylprednisolone
(Solumédrol®)
Si traitement en fin de grossesse, surveillance
poids, diurèse, glycémie du nouveau-né
Voie locale : inhalée, cutanée …



Passage systémique faible
Inhalés : béclométhasone (Bécotide®),
budésonide (Pulmicort®), fluticasone
(Flixotide®): prescrition possible
Pas de précaution particulière c/o nouveau-né
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
Peuvent être prescrits toute la grossesse:


Antihistaminiques H1
Données cliniques très nombreuses et rassurantes
 Fexofénadine (Telfast®)
 Cétirizine (Virlix®)
 Lévocétirizine (Xyzall®)
 Loratadine (Clarityne®)
 Desloratadine (Aerius®)
Antihistaminiques atropiniques et sédatifs

Prudence en fin de grossesse
 Polaramine®, Atarax®…
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


Fluoroquinolones
Infection urinaire basse
Mycose vaginale
Infectieux
Fluoroquinolones (FQ) (1)
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
Animal




Pas d’effet malformatif avec les FQ
Effet sur le cartilage articulaire uniquement en exposition postnatale
Pas décrit lors de l’administration pendant la gestation
Données cliniques

Données plus nombreuses avec norfloxacine et ciprofloxacine

Ciprofloxacine (Ciflox®):


~700 grossesses au 1er trimestre: pas d’↑ du taux de malformations

~ 200 grossesses 2ème trimestre et/ou 3ème trimestre: pas d’effet foetal ou
néonatal particulier
Pas d’atteinte fœtale articulaire décrite en transplacentaire (quelle que
soit la FQ)
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
Fluoroquinolones (FQ) (2)
En pratique



Pas d’inquiétude si exposition à une FQ en début de
grossesse
Prescription :
 Ciprofloxacine (Ciflox®) : prescription possible quel que soit
le terme de la grossesse
 2ème intention : ofloxacine (Oflocet®), lévofloxacine
(Tavanic®)
 3ème intention : moxifloxacine (Izilox®), péfloxacine
(Péflacine®)
Pas de problème par voie auriculaire et oculaire
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Traitement de l’infection urinaire basse
ECBU avant la mise sous traitement et 8-10 jours après la fin du traitement

Avant résultats
ECBU


ATB probabilistes les
mieux évalués quel que
soit le terme de grossesse

Avec
l’antibiogramme



Si ne convient pas: Nitrofurantoïne
Bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin®,…)
Norfloxacine (Noroxine®)
Ciprofloxacine (Ciflox®)
Cotrimoxazole (Bactrim®) :


Fosfomycine
(Monuril®)
usage répandu, pas d’inquiétude
(Furadantine®)

Données très nombreuses et recul très important
en traitement aigu


Céfixime (Oroken®)

données nombreuses
doublement du risque malformatif global avec en
particulier anomalies de fermeture du tube neural
et cardiopathies - à confirmer
utilisation possible après 10 SA
: données peu nombreuses mais rien d’inquiétant
Mycose vaginale
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Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs

Antifongiques locaux les mieux
évalués en cours de grossesse


imidazolés
possibles quel que soit le terme

Miconazole (Daktarin®)
•

Econazole (Pévaryl®)
•

Données nombreuses et
rassurantes
Autres imidazolés


Données très nombreuses et
rassurantes
possibles si bénéfice thérapeutique
Fluconazole (Béagyne®,
Triflucan®)

possible en prise unique de 150 mg
quel que soit le terme


Données très nombreuses et
rassurantes pour un traitement
bref (dose unique 150 mg)
Plusieurs cas-isolés de
malformations pour traitement de
plusieurs mois > 400-800 mg/j
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

Gastro-entérologie
Nausées, vomissements
RGO
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On préfèrera:

Doxylamine (Donormyl®)
ou

Métoclopramide
(Primpéran®…)
Antiémétiques
Données publiées très nombreuses et
rassurantes
Plusieurs milliers de grossesses au 1er trimestre
En France, la doxylamine n’a pas l’AMM dans
cette indication, mais au Canada c’est
l’antiémétique de référence chez la femme
enceinte (+ approuvé aux USA en avril
2013)
1 étude récente ≈ 30 000 grossesses au 1er
trimestre confirme ces conclusions
Si peu efficaces ou mal
tolérés:

Ondansétron (Zophren®)
Quel que soit le terme de la
grossesse
≈ 1500 grossesses au 1er trimestre
Reflux gastro-oesophagien
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
Pansements gastro-intestinaux
 Pas d’absorption intestinale :





Argile (Smecta® …)
Diméticone (Polysilane® …)
Antiacides
 Alginates (Gaviscon®)
 Sels aluminium et magnésium (Maalox® …) : absorption
négligeable à doses usuelles
Antihistaminiques H2
 Ranitidine (Raniplex®)
Inhibiteurs de la pompe à protons
 Oméprazole (Mopral®) et ésoméprazole (Inexium®)
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
Aspects pratiques
Ne pas oublier le conseil préconceptionnel chez les patientes qui ont
une pathologie chronique !
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
Ne pas arrêter brutalement un traitement chronique,
sauf :



isotrétinoïne, méthotrexate, acide valproïque (dans certains cas)
IEC-sartans
Prendre son temps pour faire le point sur :




Découverte d’une grossesse
pendant un traitement
les conditions exactes de l’exposition
le risque encouru et le dépistage possible
les alternatives thérapeutiques envisageables
S’informer +++
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
Ansm



Où trouver des informations sur
médicaments et grossesse ?
htpp://ansm.sante.fr
Travail du groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement »
Centres Régionaux de Pharmacovigilance (adresses
dans le Vidal)

Laboratoires fabricants ( +/- )

Bases de données bibliographiques: Reprotox,
Teris, Shepard, Reprotext, Motherisk…
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Centre de Référence sur les
Agents Tératogènes (CRAT)
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Tel/fax : 01 43 41 26 22
Hôpital Armand-Trousseau
26, av Dr Netter
75012 Paris
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Agents Tératogènes - CRAT- Hôpital
Trousseau
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