Transcript JKTP_kap-4.-Procesy-ve-farmaceutické
4. Procesy ve farmaceutických výrobách
JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH PROCESŮ
JKTP 2014 pd
OBSAH
Procesy ve farmaceutických výrobách Základy výrob lékových forem Procesy a zařízení PLF Ukázky zařízení Témata a otázky
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
Jak chápat obecně pojem proces. Proces změně objektu.
je sled událostí, operací, činností… vedoucí k jednomu nebo více stupňům opracování materiálu obecněji změny stavu objektu nebo lépe vedoucí k cílené (např. smíchání surovin; destilace; přenos materiálu z místa A na místo B; vylepšení kvality vody; vyčištění prostoru……).
Komplexní pohled je třeba zdůraznit tím, že jde o procesy, které jsou součástí technologie výroby léků a léčivých látek a to zejména vazby procesů se zařízeními, prostředím, řízením...
Podívejme se např. na práci lékárníka, když roztírá v misce pomocí tloučku (dezintegruje ) účinnou látku a smíchává ji (homogenizuje) s ostatními ingrediencemi ( plnidly, rozvolňovadly apod.) a následně tuto směs rozděluje – dávkuje do kapsle .. ( dávkuje, plní, lisuje, tabletuje ) na dávky pro použití- aplikaci. Jde o navazující procesy vedoucí k cílenému výsledku.
JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Řada procesů – jednotkových procesů- které jsou předmětem Chemického inženýrství jsou ve farmaceutické výrobě aplikované ve vlastní výrobě.
Jde vedle navažování o granulace, rozpouštění, sušení, mletí, homogenizace atd. Tyto procesy se často zařazují do oblasti Farmaceutického inženýrství.
Výrobní technologii (tedy soubor navazujících procesů) a soubor zařízení je nutné mít pod kontrolou
JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Výrobní procesy probíhají na zařízeních. Procesy mění materiál - jeho vzhled a vlastnosti.
Procesy a jeho jednotlivé fáze tedy přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu jednotlivých stupňů meziproduktu až po výsledný produkt.
Správně nastavené jednotlivé / postupné procesy resp. jeho fáze určují tedy kvalitu , ale rovněž i další nedílné součásti výrobních dějů.
Vezmeme si příklad jednoho technologického stupně / procesu: Homogenizace (míchání ) směsi pevných (sypkých) látek. Vlastní proces proběhne bez problémů, pokud je k dispozici správné zařízení , správné jednotlivé složky směsi ( kvalitativně a kvantitativně ) ), rychlost procesu, efektivitu……Jeho fáze je např.
, jednotlivé součásti směsi jsou připraveny …atd. Vliv na kvalitu ( homogenitu směsi nasypání správného ( parametricky popsaného) frekvencí otáčení .
materiálu do kvalifikovaného homogenizačního zařízení, které je parametricky popsané např.
JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Každá fáze, která je součástí nastavena tak, aby parametricky řídit.
procesního stupně má být celý proces bylo možno To znamená, že každá operace musí být definována vstupními parametry materiálu a procesními parametry.
Pokud nejsou vstupní parametrické hodnoty dostatečně dobře stanovené a prověřené procesu.
, je veškerá snaha řízení procesu neúspěšná a dochází k nereprodukovatelnosti Stejně tak musí být (parametrů) procesu nastaveny hodnoty veličin správně a odpovídající skutečnosti (metrologické ověření) .
JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Výrobní procesy vyžadují souhru mnoha prvků. Když vyloučíme ekonomické a této fázi výkladu je to nezbytné: bezpečnostní, ochranu pracovníka a okolí, tak nám zůstávají technologické prvky. Nechceme, abyste se však ve svém pohledu na výrobní procesy úzce soustředili jen na následující, ale v Prvky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit procesy výrobní technologie – výrobu : Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH
Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH MATERIÁLY
Suroviny: Účinné látky ( API Active Pharmaceutical Ingredients ) Pomocné látky ( např.: Plniva (mléčný cukr, škrob ); Rozvolňovadla (škrob a deriváty škrobu, NaHCO 3 );Pojiva (mikrokrystalická celulóza) ; Vlhčiva používaná při vlhké granulaci ( želatina , škrobové deriváty);Kluzné látky ( mastek, stearan hořečnatý ); media – utility; ..barviva; vonné látky – aromáty….atd. ) Obalové materiály ( např.: hliníkové a plastové folie; skládačky, letáky, etikety, kolky, lahvičky, ampule, tuby, kelímky ….) Technické prostředky jsou další materiály používané pro výrobu konečného produktu a mezi ně patří materiály např. pro dávkování, označování , tisky apod.
:
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH ZAŘÍZENÍ
Pojmem zařízení se míní veškeré instalované a mobilní výrobní zařízení spolu s pomocnými zařízeními Výrobní zařízení ( od vah, např. k homogenizátorům až po adjustační linky ….).
Kontrolní zařízení ( pro průběžnou kontrolu procesů, monitorování operací a hodnot parametrů) , laboratorní zařízení ( měřící a pomocná vybavení) Transportní zařízení ( vozíky, transportéry…) Skladovací zařízení ( regálová vybavení, chladící jednotky…)
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH PROSTORY
Kvalitu produktu ovlivní prostředí ve kterém je materiál opracováván resp. krátkodobě nebo dlouhodobě uložen.
Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska nedílnou součástí výrobních procesů Je to vše co obklopuje a vně chrání opracovávaný materiál a personál.
Není to tedy jenom čistý prostoru, ale rovněž vzduch proudící do pracovního kvalita místností , jejich stropů, stěn, podlah, dveří a rovněž jejich údržba mezi níž patří i úklid , mytí, desinfekce….a způsob pohybu lidí a toku materiálů
JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH ŘÍDÍCÍ PRVKY Na kvalitu produktu má vliv způsob provádění procesu: Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými výhodami i nevýhodami .
Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou činnost ale rovněž zastávají úlohu kontrolní . Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně.
Proces je ovlivňován ( řízen ) zpravidla souhrou člověka a automatu Optimální je dobře vymyšlený a odladěný řídící sw ( samostatná přednáška ) Optimální je dobře proškolený pracovník Tady si povšimněme důležitého prvku ( tedy rovněž parametru procesu ) a to kvalifikace ( proškolení, výcvik) pracovníků . Tento prvek je v rámci SVP významnou součástí jištění jakosti
JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH ÚLOHA OPERAČNÍHO LISTU Každý proces a jeho fáze jsou jak už bylo uvedeno součástí operačního listu celek; často se označuje pojmem ( tento název není závazný, jedná se o podrobný protokol sledující výrobní proces jako výrobní záznam, záznam o výrobě…, manufacturing record ) a jsou zde závazné hodnoty parametrů uvedeny Materiálu (vstupní parametry surovin) Zařízení ( druh zařízení, objem nádoby, druh míchadla ) Technologie výroby ( velikost vsádky, doba míchání, frekvence otáčení míchadla, teplota procesu apod. )
JKTP 2014 pd
PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH VÝROBNÍ ŠARŽOVÁ DOKUMENTACE
Tok materiálu konečné výrobou je sledován zaznamenáván do operačního listu a je součástí výrobní šaržové dokumentace a , která obsahuje informace a doklady o: přípravě výroby produktu – Výrobní příkaz navažování materiálů – Výdejky a doklady o navažování procesech opracování materiálu ( množství ) o změnách a odchylkách Výrobní šaržová dokumentace je tedy dokonalým přehledem o pohybu a zpracování materiálu a všech stupňů meziproduktů.
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
Základy výrob lékových forem Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata )
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM
Gastrointestinální léky
Léky aplikované do zažívacího traktu Tuhé léky pro perorální užití (hrubé disperzní systémy tuhé fáze ve fázi plynné ) prášky a granuláty želatinové tobolky tablety PLF ( SDF Solid dosage forms ) Kapalné léky pro perorální užití roztoky ,emulze, suspenze ve formě kapek, sirupů, kloktadel ad.
TLF nebo PTLF ( LDF , SSDF )
JKTP 2014 pd
PEVNÉ LÉKOVÉ FORMY
Tablety Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování ) Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod.
JKTP 2014 pd
PEVNÉ LÉKOVÉ FORMY
Želatinové tobolky s pevným, obsahem kapalným nebo pastovitým Tvrdé tobolky Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální.
Měkké tobolky Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva.
Podávají se rektálně nebo orálně.
Navažování Tabletování Schéma výroby tablet JKTP 2014 pd Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Obdukce Adjustace
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM
Parenterální léky
léky aplikované vpichem Injekce, infúze Tekuté lékové formy sterilní TLF ( LDF Liquid dosage forms )
JKTP 2014 pd
TEKUTÉ LÉKOVÉ FORMY STERILNÍ
Injekce ( sterilní roztoky, emulze, suspenze ) Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v ) Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )
Navažování Rozplňování Schéma výroby injekcí JKTP 2014 pd Rozpouštění Roztok Suspendace Sterilizace Filtrace Injekce Adjustace
JKTP 2014 pd
ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM
ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM
Topické léky
Léky aplikovatelné povrchově Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy Polotuhé lékové formy nesterilní i sterilní PTLF ( SSDF Semi-solid dosage forms )
JKTP 2014 pd
POLOTUHÉ LÉKOVÉ FORMY
Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky neboli na určitém místě povrchu organismu Formy jsou založeny na aplikacích Mastí Gelů Pěn Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o), Suspenzí Ve formě : balených mastí a krémů a gelů tekutých suspenzí čípků
Navažování JKTP 2014 pd Schéma výroby topických léků Směšování (Sterilizace) Homogenizace Suspendace Emulgace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace
JKTP 2014 pd PROCESY A ZAŘÍZENÍ PLF V dalším výkladu se více zmíníme o některých procesech a zařízeních pro výrobu PLF Seznámíme s výrobními procesy pro výrobu pevných lékových forem, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického inženýrství.
Odkazujeme se na J.Hanika Farmaceutické inženýrství Partikulární látky a 4. Pevné lékové formy) kap.3.
Specifická zařízení,budou stručně popsána.
JKTP 2014 pd NAVAŽOVÁNÍ Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem . Je nutné vnímat ho jednak z p ohledu tokového materiálový pohyb), , tedy materiálového (tok materiálu – vstup materiálu , logistický pohled, a z pohledu technologického druh, množství ).
procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, (o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky)
NAVAŽOVACÍ BOX
JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd
TRANSPORT SUDŮ V NAVAŽOVNĚ
JKTP 2014 pd
NAVAŽOVACÍ ZKOUŠKY TRÉNINK
JKTP 2014 pd PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE Granulace Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější plnícími.
distribuce částic.
Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace
JKTP 2014 pd PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE Mokrá granulace Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou.
Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod.) .
Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárůstu příkonu míchadla Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč. teploty a rychlosti dávkování
GRANULAČNÍ ZAŘÍZENÍ
JKTP 2014 pd
GRANULÁTOR
JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE Suchá granulace Granulace např. lisováním, briketováním Bez použití vlhčiva Vhodná pro látky citlivé na vlhkost Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnost látky Zařízení : válcové kompaktory
COMPACTOR
Schéma kompaktace prášků JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd
SUŠENÍ
Vlhkost materiálu Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí
JKTP 2014 pd
SUŠENÍ A SUŠÍCÍ ZAŘÍZENÍ
Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové ) Konvekční (fluidní, rozprašovací) Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace (přestup tepla konvekcí a difuzí) Teplota materiálu Teplota výstupního vzduchu Průtok vzduchu Teplota vlhkého teploměru
SUŠÁRNA FLUIDNÍ
JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd
SÍTA A SÍTOVÁNÍ
Velikost částic – definice dle Lékopisu dále - viz Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid) Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová, kuželová Nehybná ( prosévání proudem vzduchu ) Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace )
JKTP 2014 pd
SÍTOVACÍ ZAŘÍZENÍ VÁLCOVÉ S VRATNÝM POSUNEM
JKTP 2014 pd
MLÝNY A MLETÍ
Kolíkový mlýn Kulový mlýn Fluidní mikromlýn Mletí hrubé, jemné, velmi jemné
KOLÍKOVÝ MLÝN
Příklad JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd
HOMOGENIZACE
Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy.
Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace.
JKTP 2014 pd
HOMOGENIZACE
Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu - dostatečný prostor Vliv vlastností míseného materiálu Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace Stupeň promísení Segregace částic ( velikost, elektrostatické síly, proudění vzduchu ) měrná Velikost částic a granulometrické složení směsi hustota, Sypná hustota a setřesná hustota
JKTP 2014 pd
HOMOGENIZAČNÍ ZAŘÍZENÍ
Mísící krychle Dvojkužel, V mísič, válcový mísič Hruška ( rotační homogenizátor ) Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích Vertikální homogenizátory
JKTP 2014 pd
HOMOGENIZAČNÍ ZAŘÍZENÍ
Převzato z článku „MÍSENÍ ZRNITÝCH LÁTEK“ CVUT Tomáš Jirout Bubnové mísiče
KONTEJNER 500 L
JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd
TABLETOVÁNÍ
( viz též J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky ) Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp.
stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu.
Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny) Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny
JKTP 2014 pd
TABLETOVÁNÍ
Matrice a razidla , plnící botka Tabletovací zařízení Excentrické lisovací stroje Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu Fáze lisování: Naplnění matrice Lisování Vysunutí hotové tablety
TABLETOVACÍ ZAŘÍZENÍ
JKTP 2014 pd
JKTP 2014 pd
POTAHOVÁNÍ
Ochrana tablety Retardace Potahování : cukerné a necukerné Cukerné dražování Potahování filmotvornými látkami (eudragity (např. metakrylátové kopolymery); deriváty celulózy;….)…………………
COATER
JKTP 2014 pd
COATER
JKTP 2014 pd
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY ! JKTP 2014 pd Vyberte si nějakou běžnou činnost a popište které procesy a nástroje + zařízení se uplatní při této činnosti ; které parametry považujete za kritické
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY ! JKTP 2014 pd Výroba potahovaných tablet : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické
Navažování Tabletování Schéma výroby tablet JKTP 2014 pd Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Obdukce Adjustace
TÉMATA A OTÁZKY
UVAŽUJTE PRAKTICKY ! JKTP 2014 pd Výroba emulzní masti : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické
Navažování JKTP 2014 pd Schéma výroby topických léků Směšování (Sterilizace) Homogenizace Suspendace Emulgace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace