IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE OGGI: RINNOVATO INTERESSE VERSO UNA MALATTIA NON COSI’ RARA Prof. Manrico Balbi

Genova, 15 Novembre 2013

UNA SESSIONE SULL’IPERTENSIONE POLMONARE ?

PERCHE’ PARLIAMO DI RINNOVATO INTERESSE ?

SE UNA MALATTIA E’ RARA, HA UNA PESSIMA PROGNOSI E NON ABBIAMO ARMI PER CURARLA, ISTINTIVAMENTE TENDIAMO A NON INTERESSARCENE …..

ANNI ‘90 PROSTANOIDI PER INFUSIONE CONTINUA…..

PRIME SPERANZE, MA TRATTAMENTO CONFINATO A POCHI CENTRI DI RIFERIMENTO… ANNI 2000 DISPONIBILI TERAPIE PER OS….. (2001 BOSENTAN, 2005 SILDENAFIL, 2008 AMBRISENTAN, IN FUTURO MACITENTAN, RIOCIGUAT, SELEXIPAG, IMATINIB….) TRATTAMENTO SEMPLIFICATO > ESPANSIONE AL DI FUORI DEI CENTRI DI RIFERIMENTO > PIU’ PAZIENTI TRATTATI ED IN FASE PIU’ PRECOCE SBOCCIA L’INTERESSE PER L’IPERTENSIONE POLMONARE!!!

CAVEAT

: - TRATTAMENTI ESTREMAMENTE COSTOSI - NON APPLICABILI A TUTTE LE IPERTENSIONI POLMONARI - NECESSITA’ DI “EXPERTISE”

NOSTRA ESPERIENZA AMBULATORIO DEDICATO ALL’IPERTENSIONE POLMONARE A PARTIRE DAL 2004 “VALORI AGGIUNTI” - DIAGNOSI RIGOROSA CAT. CARD. DESTRO A TUTTI I PAZIENTI - LAVORO IN TEAM INIZIALMENTE CON IMMUNOLOGI E POI CON PNEUMOLOGI, EPATOLOGI, REUMATOLOGI, DERMATOLOGI - CRESCITA CULTURALE PER MOLTI GIOVANI MEDICI PRESENTAZIONE DEL 2006

Circolazione Polmonare

•Alto flusso, bassa resistenza –PVR ~1/15 of SVR (ampia cross-sectional area) •Alta capacità –Accoglie  CO •Arteriole oppongono minima resistenza

CARATTERISTICHE EMODINAMICHE DEL CIRCOLO POLMONARE NORMALE

ARTERIE CAPILLARI VENE

ART POLM ATRIO SIN Normale

16 mmHg

• • • Riceve tutta la portata cardiaca Bassa pressione Basse resistenze vascolari (ampio letto capillare 70m 2 )

8 mmHg

IPERTENSIONE POLMONARE

Vascular Remodeling

high flow

low resistance low flow

high resistance

ART POLM

IPERTENSIONE PRECAPILLARE

ARTERIE CAPILLARI VENE

ATRIO SIN IP precapillare

35 mmHg

Cause: Ipertensione arteriosa polmonare Pneumopatie Tromboembolismo polmonare

8 mmHg

ART POLM

IPERTENSIONE POST CAPILLARE

ARTERIE CAPILLARI VENE

ATRIO SIN IP postcapillare

26 mmHg 18 mmHg

Cause: Aumento della pressione telediastolica VS, Valvulopatia mitralica Malattia veno-occlusiva polmonare Compressione estrinseca vene polmonari

• •

Five WHO Expert PH Conferences

1973: Geneva: hemodynamic /clinical characterization of PPH, (1950’s), the aminorex epidemic (1960’s), definition of research strategies (registries)

H Denolin

1998: Evian: notion of PAH and re-classification of PH on basis of clinical/hemodynamic picture, histopathology and response to prostacyclin therapy, definition of research strategies (RCT) • 2003: Venice: update PH classification, work-up algorithm, integration of results of RCT of PG’s, ERA’s and PDE5!’s into treatment algorithm, definition of further research strategies (RCT) • 2008: Dana Point: revised classification, ruled out the definition of PH on exercise • 2013: Nice: only minor modifications, conclusions not yet published

Classificazione: 4 th World Symposium Dana Point 2008 1. Ipertensione Arteriosa Polmonare



Idiopatica



Ereditaria Mutazione BMPR 2 Mutazione ALK1 Endoglina Non nota



Farmaci ed agenti tossici



Associata a (APAH):



Malattie del connettivo



Infezione HIV



Ipertensione portale



Malattie congenite cardiache



Schistosomiasi



Anemia emolitica cronica



Ipertensione persistente neonato 3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia

      

BPCO Interstiziopatie Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive Disturbi del respiro durante il sonno Malattie con ipoventilazione alveolare Esposizione cronica alle elevate altitudini Alterazioni dello sviluppo 4. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica Non più distinzione prossimale/distale 1’. Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH) 2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro



Disfunzione sistolica



Disfunzione diastolica



Valvulopatie

 

5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota



Patologie ematologiche, mieloproliferative, splenectomia.



Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti.

Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide.

Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti, dialisi

Left Heart Disease

LV dysfunction Left atrial disease Valvular disease

Chronic thrombotic and/or embolic diseases

Chronic thromboembolic disease Other emboli

Pulmonary Hypertension

Pulmonary Arterial Hypertension Parenchymal Lung Disease and/or chronic hypoxemia

COPD ILD OSA/Hypoventilation

Miscellaneous

Sarcoidosis Fibrosing Mediastinitis

Ipertensione polmonare e cardiologo

PH due to left heart disease

PH due to lung disease

Notion of « out of proportion PH » in chronic respiratory disease - hypoxia

• • • • Prevalence of COPD with « out of proportion PH » defined as Ppa > 40 mmHg and moderately severe lung function abnormalities with low-normal PaCO 2 : around 1 % of COPD, or 10-20 per million (= prevalence of PAH) Prevalence of out of proportion PH probably similar in other components of third category WHO classification If suspected (clinical picture, echo, BNP), PH should be confirmed by RHC – severe PH (Ppa > 35 mmHg) should be referred to expert center Such patients should be treated in setting of clinical trials

Cronic thromboembolic PH

IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE (PAH)

Condizione clinica caratterizzata dalla presenza di ipertensione polmonare pre‐capillare in assenza delle possibili cause note. Include differenti forme che hanno in comune un similare quadro clinico e presentano modificazioni fisiopatologiche del microcircolo polmonare potenzialmente identiche

PAH: epidemiologia

• •

Prevalenza: 20 casi per milione

(40% sono IPAH)

Incidenza: 3 casi per milione/anno

Forme associate (APAH): • Connettiviti : 10-20% pz PAH • Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH • Ipertensione portale: 2 - 10% pz PAH • Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH • Schistosomiasi: 0,3% pz PAH ?

• Anemie croniche emolitiche: 6% pz PAH ?

PAH: L’etiologia influenza la prognosi

CHD congenital heart disease CVD collagen vascular disease HIV human immunodeficiency virus related IPAH idiopathic pulmonary arterial hypertension Portopulm Portopulmonary hypertension

Preclinical

Pathophysiology

Increasing PVR Symptomatic / stable Progressive / declining Cardiac output at peak exercise Pulmonary pressure Cardiac output at rest Time

Symptoms of PAH

Initial symptoms reported by patients in the NIH Registry   Dyspnea in 60% Fatigue in 19%     Chest pain in 7% Near syncope in 5% Palpitations in 5% Leg edema in 3% By time of diagnosis & enrollment in NIH Registry        Dyspnea in 98% Fatigue in 73% Chest pain in 47% Near syncope in 41% Syncope in 36% Edema in 37% Palpitations in 33% 1 Rich S ,et al. Ann Intern Med 1987;107:216-23.

Goals of Therapy

 Abolish Right Heart Failure  Improve CO/CI, MVO2, and mean RAP  Symptomatic Improvement  6MW Distance, Peak VO2, Functional Class  Reverse Vascular Remodeling  Improve PAP and PVR

General Measures

 maintain SaO2 > 90%, 24 hours/day – caution during air travel, high altitude  routine vaccinations: FLU and Pneumovax  avoid vasoconstrictors – nicotine, sympathomimetics  avoid deep valsalva maneuvers  avoid pregnancy (maternal mortality 30%)

Available Therapies

• Diuretics • Digitalis • Warfarin • • Oxygen • Inotropes Vasoactive Agents • Atrial Septostomy • Transplantation • Thromboendarterectomy Calcium-channel blockers Endothelial receptor antagonists (ERAs) Phosphodiesterase-5 Inhibitors (PDE5-I) Prostanoids

PAH

– –

Evolve rapidamente

4 • 75% NYHA III/IV al momento della diagnosi • Sopravvivenza media senza specifica terapia è di 2.8 anni dalla diagnosi –

Patologia rara

• Prevalenza tra 15–25 casi / milione 4 • Incidenza 2– 4 casi / milione / anno 4,5

Incurabile

6 • La PAH è caratterizzata da un progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari (PVR) che portano all’insufficienza ventricolare destra e alla morte prematura 7 .

4. Humbert M,Sitbon O, Chaouat A

et al Am J Resp Crit Care Med

2006;173: 1023 –1030 5. Abenhaim L,Moride Y, Brenot F

et al N Engl J Med

1996; 335: 609─616 6. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G

et al

N Engl J Med 2004; 351: 1425 –1436 7. Gali è N, torbicki A,Barst R

et al Eur Heart J

2004; 25: 2243 –2278

TAKE HOME MESSAGE (PH E PAH)

- LA VALUTAZIONE DI UN’IPERTENSIONE POLMONARE DEVE BASARSI SULLA IDENTIFICAZIONE DELLA SUA ORIGINE - LE CAUSE PIU’ COMUNI DI IPERTENSIONE POLMONARE SONO MALATTIE CARDIACHE O POLMONARI: IN QUESTO CASO LA TERAPIA VA INDIRIZZATA ALLA CAUSA SOTTOSTANTE - LA PAH COSTITUISCE UN GRUPPO DI MALATTIE UNITE DALLA FISIOPATOLOGIA E DALL’ISTOPATOLOGIA, CON UNA COMUNE STORIA NATURALE DI SCOMPENSO CARDIACO DESTRO - LE TERAPIE ESISTENTI PER LA PAH OFFRONO MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA MA NON GUARIGIONE

ACCP diagnostic workup

No Is there a reason to suspect PAH?

clinical history, exam, CXR, ECG No further evaluation necessary Is PAH Likely?

Echocardiogram Measure RVSP, RVE, RAE, RV dysfunction Is PAH due to LH disease?

Echo Yes Dx: LV systolic or diastolic dysfunction; valvular dysfunction appropriate treatment and further evaluation if necessary Is PAH due to CHD?

Echo w/ contrast Yes Dx: abnormal morphology; shunt surgery, medical treatment of PAH or evaluation for further definition or contributing causes McGoon M, et al. Chest 2004;126:14S-34S

ACCP diagnostic workup

Is PAH due to CTD, HIV?

Serologies Yes Dx: scleroderma, SLE, other CTD; HIV medical treatment for PAH and further evaluation for contributing causes Is chronic PE suspected?

V/Q scan Yes Is chronic PE confirmed and operable?

pulmonary angiogram No Yes Thromboendarterectomy if appropriate or medical treatment Is PAH due to lung disease or hypoxemia?

PFT ’ s, arterial saturation Yes Dx parenchymal lung disease, hypoxemia or sleep disorder medical treatment, oxygen, positive pressure breathing, and further evaluation for other contributing causes 1 McGoon M, et al. Chest 2004;126:14S-34S

Emogasanalisi (EGA)

Ipocapnia (per iperventilazione) + normo-ipossiemia (per alter. vent/perf)

Prove di funzionalità respiratoria con valutazione della diffusione del monossido di carbonio (PFR con DLCO)

- IP “ pura ” (normale o lieve riduzione dei volumi e DLCO) - IP secondaria a interstiziopatia (quadro PFR restrittivo + marcata riduzione delle DLCO) - IP secondaria a BPCO (quadro PFR ostruttivo)

Capacità vitale forzata (FVC)

 Singola espirazione forzata  Nelle patologie polmonari la FVC è bassa per la ridotta espansione del polmone  FVC > 50% nella PAH

Capacità di diffusione del CO (DLCO)

 Ridotta nelle malattie che comportano un aumentato spessore di membrana (es, fibrosi polmonare)  DLCO > 55% nella PAH

Rapporto fra FVC e DLCO ( Valutazione della componente fibrotica)



FVC/DLCO < 1.4

indicativo di patologia interstiziale polmonare 

FVC/DLCO > 1.8

indicativo di patologia vascolare (PAH) 

1.4

patologia mista