Transcript Obiettivo di uno studio clinico:

Obiettivo di uno studio clinico:
• Misurare quanto una “esposizione” è in
grado di influenzare un esito.
• Esposizione = trattamento terapeutico,
farmaco
• Esito = effetto sulla salute
Come misuriamo l’associazione tra:
trattamento (o esposizione)
ed
effetto (outcome)
?
Qual è il valore corretto quando
abbiamo diversi studi
?
• Immaginiamo di avere molteplici studi sullo
stesso argomento, ad esempio...
La risposta più corrente è
‘facciamo una meta-analisi’
La risposta più corrente è
‘facciamo una meta-analisi’
ma...
• La meta-analisi assume che la variabilità tra
gli studi sia effetto della variazione casuale
e che tutti gli studi siano quindi stime
campionarie dello stesso parametro.
Dobbiamo considerare:
• Selezione degli studi
• Qualità degli studi
• Rappresentatività degli studi
• Eterogeneità tra gli studi
Le fonti di distorsione più comuni:
• Selezione:
– publication bias e reporting bias
– pubblicazione ‘differenziale’ tra riviste di
diverso livello
Da Pich et al. Lancet, 2003; 361:1015-6
• trials approvati dal comitato etico nazionale
spagnolo:
• 158 di cui 123 conclusi
• 26 pubblicati
Valutazione del publication bias
Dobbiamo considerare:
• Selezione degli studi
• Qualità degli studi
• Rappresentatività degli studi
• Eterogeneità tra gli studi
Valutazione di qualità
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Potenza dello studio ?
Assegnazione casuale (randomizzazione) ai trattamenti
Differenze sistematiche tra i due gruppi
Distribuzione dei fattori prognostici e degli altri
confondenti
Cecità (quando appropriato)
Criteri di inclusione o esclusione studio ben definiti ?
Durata del follow-up in rapporto alla patologia ?
Completezza del follow-up.
Percentuale dei pazienti che ha portato a termine il
trattamento
Analisi nel gruppo di assegnazione ("intention to treat") ?
Dobbiamo considerare:
• Selezione degli studi
• Qualità degli studi
• Rappresentatività degli studi
• Eterogeneità tra gli studi
Metodi statistici per le metaanalisi
• I metodi più comuni assumono che nella
popolazione vi sia un unico valore del
parametro che vogliamo stimare
• I diversi studi sono solo stime campionarie
di questo parametro
• Pertanto la stima migliore sarà una media
pesata dei risultati di tutti gli studi
Metodi statistici per le metaanalisi
• Il peso assegnato a ciascuno studio deve
premiare gli studi più ‘stabili’.
Metodi statistici per le metaanalisi
• Se gli studi stimano un Odds Ratio o un
Rischio Relativo:
• Metodo di Mantel-Haenszel (illustrato per
il caso dell’OR)
I risultati di ciascuno studio sono riassunti in una tabella di questo
tipo:
Trattati
Non trattati
esito favorevole
a
b
esito non favorevole
c
d
Le lettere nelle celle corrispondono al numero di soggetti (ad es. a
indica il numero di soggetti trattati e con esito favorevole)
ai  d i
ORi 
ci  bi
Per distinguere uno studio dall’altro li numeriamo e, nelle formule
usiamo la lettera i, che corrisponde al numero progressivo dello
studio.
studio 1
Trattati
Non trattati
esito favorevole
a1
b1
esito non favorevole
c1
d1
Trattati
Non trattati
esito favorevole
a2
b2
esito non favorevole
c2
d2
Trattati
Non trattati
esito favorevole
an
bn
esito non favorevole
cn
dn
studio 2
.......
studio n
O, più in generale:
studio i
Trattati
Non trattati
esito favorevole
ai
bi
esito non favorevole
ci
di
La formula di Mantel Haenszel consente di calcolare l’OR comune a tutti
gli studi.
 peso  OR
ORmh 
 peso
i
i
i
i
i
 peso  OR
ORm h 
 peso
i
i
i
i
i
Dove:
ai  d i
ORi 
ci  bi
pesoi 
1
varianzai
ni
varianzai 
bi  ci
O, più in generale:
studio i
Trattati
Non trattati
esito favorevole
ai
bi
esito non favorevole
ci
di
ln ORmh 1.96
int_ conf _ 95 %  e
var ORmh
Test di omogeneità / eterogeneità

Q   pesoi  ln ORmh ln ORi 
2

i
Q viene letto come un chi^2 ad 1 g.l.
Obiettivo di uno studio clinico:
• Misurare quanto una “esposizione” è in
grado di influenzare un esito.
• Esposizione = trattamento terapeutico,
farmaco
• Esito = effetto sulla salute
Come misuriamo l’associazione tra:
trattamento (o esposizione)
ed
effetto (outcome)
?
La risposta dipende dal tipo di
studio:
• Studio retrospettivo o caso-controllo
• Studio prospettico o coorte o clinical trial
e dal tipo di variabile che
definisce l’outcome
• categorica binaria
• categorica non binaria
• quantitativa
• tempo (di sopravvivenza)
Var. categorica binaria
• Es. miglioramento vs non miglioramento
dopo la somministrazione di un farmaco.
Var. categorica non binaria
• Esito dopo un ricovero in rianimazione per
trauma cranico. L’esito è classificato
secondo una scala a 5 livelli:
– morto
– in stato vegetativo
– gravemente invalido
– lievemente invalido
– buone condizioni
(scala di Glasgow, ordinale)
Var. quantitativa
• Variazione di una misura ematochimica
Var. tempo
• Tempo di sopravvivenza
• tempo di remissione
Se var. categorica binaria
•  Rischio Relativo (RR)
totale
Trattati
100
Placebo
100
guariti
20
10
• RR= (20/100) / (10/100) = 2
• [OR=(20/90) / (10/80) = 1.8]
• Questa è una formula semplificata che si applica
SOLO quando tutti i soggetti sono stati seguiti per
lo stesso tempo e non ci sono persi al follow-up !!
Come calcoliamo RR nel caso di uno
studio longitudinale ?
• rapporto tra tassi
(solo se non c’è confondimento!)
• rapporto tra tassi standardizzati
• regressione logistica
• regressione di Poisson
Cosa dobbiamo sempre
calcolare?
• Intervallo di confidenza
• test di significatività (chi^2)
categorica non binaria
• I metodi sono più complessi ma possiamo
calcolare:
• RR per la transizione da una categoria di
esito a quella adiacente più grave
• RR per una qualsiasi categoria rispetto alla
condizione migliore
quantitativa
• Differenza (o rapporto)
• Test di significatività
– analisi della varianza
– test t
– tests non parametrici
• intervallo di confidenza
tempo
• Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan
Meier (valutazione non parametrica della
funzione di sopravvivenza)
• Modello semiparametrico di Cox
• Modelli parametrici (esponenziale ,
Gomperz)
Confondimento?
• il confondente determina l’apparente
associazione esposizione - malattia quando
in realtà non vi è associazione causale
• es:
• cerini in tasca e tumore polmonare;
• differenza tra tassi in diversi comuni urbani
e rurali a causa di differenza di età
Tumore polmonare
Associazione
Alcool
Fumo di tabacco
causa
Tumore polmonare
Causa apparente o reale?
È associato a
Alcool
Fumo di tabacco
causa
Tumore polmonare
È associato a
Alcool