PARKINSONISME

SINDROMA KLINIS: • RIGIDITAS (kekakuan) • BRADIKINESIA (gerakan lambat) • TREMOR • INSTABILITAS POSTURAL

*PENYAKIT PARKINSON

•

Penurunan kadar dopamin pada ganglia basalis

PENYAKIT PARKINSON PENY. PARKINSON IDIOPATIK (sebagian besar!) PENYEBAB:?

(predisposisi genetik) PENY. PARKINSON SITOMATIK CEDERA KEPALA PENYAKIT (aterosklerosis serebri, infeksi (ensefalitis a.l. neurosifilis) toksikasi, Mn (mangan), tumor, infark

PENYAKIT PARKINSON  Sebagian besar: peny. Parkinson idiopatik (1-2% dari kelainan neurologis  Abnormalitas farmakologis: berkurangnya transmisi dopaminergik pada lintasan nigrostriatal  Dopamin (DA) merupakan: neurotransmiter katekolamin pada sistem saraf pusat (dan beberapa ganglia pada sistem saraf otonom prekursor noradrenalin (norepinefrin) dan adrenalin (epinefrin) neurotransmiter yang menstimulasi neuron motorik.

DEGENERASI TRAKTUS NIG.

MPTP MPTP (methyl-4 phenyl-1,2,3,6 Tetrahydropyridine): (PRODUK SAMPING SINTESIS OPIOID SINTETIK DERIVAT MEPERIDINE ) MPTP --- mempunyai metabolit 1-metil 4fenilpiridin (MPP+ ) yang dibentuk oleh MAOB. Selama pembetukan MAOB terdapat radikal bebas yang meracuni mitokondria dan merusak membran sel

Fig. 5-28

MPTP OTAK DI OTAK: (OLEH ASTROSIT ) MPTP MPDP + MAO-B Difusi Oksidasi non-enz.

Di-uptake oleh Reduksi MPP + (metabolit aktif) transporter (di membr. plasma): mengakhiri aksi MA (monoamin)

PADA PENY. PARKINSON KONDISI YANG MENINGKATKAN KECENDERUNGAN PEMBENTUKAN RADIKAL BEBAS: DEPOSIT DI SUBST. NIGRA KADAR GLUTATHIONE NEUROTRANSMITER GANGLIA BASALIA ACETYLCHOLINE (ACh) (di corpus striatum) Fig. 5-10 EKSITASI Gamma-aminobutyric acid (GABA) INHIBISI Subst. nigra corp. striatum JALUR NIGROSTRIATAL DOPAMINE (DA) (di subst. nigra) INHIBISI

GANGLIA BASALIA (GB) PATOFISIOLOGI GB

GERAKAN KEKUATAN KECEPATAN PENYAKIT GB 1. DEFISIT MOTORIS: INISIASI GANGGUAN GERAKAN 2. AKTIVASI ABNORMAL * Bradykinesia * Akinesia * Kehilangan refleks postural SIST. MOTORIS: * Rigiditas * Tremor * Gerakan involunter abnormal

FARMAKOTERAPI TUJUAN TERAPI

1. RESTORASI KESEIMBANGAN DA ACh (di striatum) 2. MENCEGAH DEGENERASI NEURON2 LEBIH LANJUT 1. BLOKING EFEK ACh ANTIKOLINERGIK atau 2. EFEK DA



Tujuan terapi pada Penyakit Parkinson adalah :



1. Mengembalikan dopamin dalam ganglia basalis (ganglion yang ada di neostriatum) 2. Melawan eksitasi neuron kolinergik 3. Menjaga keseimbangan dopamin.

1. OBAT ANTIKOLINERGIK TREMOR RIGIDITY 2. OBAT DA-ERGIK BRADYKINESIA RIGIDITY • LEVODOPA (L-DOPA) • DA-AGONIST: - BROMOCRIPTINE - PERGOLID • PELEPASAN DA: - AMANTADINE - ANTIVIRAL AGENT

•

INHIBISI METABOLISME DA

: SELEGILINE (MAO inhibitor) - inhibisi metab. DA - menunda onset kecacatan/disability pada awal Peny. Parkinson) efek L-DOPA

RADIKAL BEBAS STRES OKSIDATIF

(pada neuron2 DA-ergik yang masih survive)

 Isomer dari amino acid dihydroxy-phenylalanin dan precusor dari catecolamin neurotrasnmiter  Setelah masuk dalam sirkulasi perifer, levodopa akan berikatan dengan BBB ( blood brain barrier )  Akan bekerja pada syaraf dopaminergik di substantia nigra.

Dopaminergik mengalami konversi menjadi dopamin oleh enzym dopa decarboxylase.

1. mual muntah karena dopamin menstimulais chemoreceptor trigger zone ( CTZ ) pada daerah postrema yang terdapat diluar sawar darah otak 2. halusinasi, keadaan psikotik dan confusion karena disebabkan stimulasi reseptor dopamin di mesolimbik dan di mesokortikal

1. mempunyai efek memblok muskarinik 2. diduga mempunyai aktifitas meningkatkan pelepasan dopamin



Amantadin



Amantadin merupakan obat anti virus influensa yang berpengaruh sebagai antiparkinson.



Mekanisme kerjanya adalah meningkatkan sintesa, pengeluaran atau ambilan dopamin dari neuron yang sehat. (shg bila pelepasan dopamin sudah maksimum, amantadin tidak bermanfaat)

Shigilin 1. Menghambat MAO-B yang terdapat dalam otak dengan substratnya dopamin 2. Mengurangi metabolisme dopamin dalam otak 3. Mempotensiasi aksi levodopa 4. Menghambat monoamin oksidase-B (MAO B),sehingga menghambat pemecahan dopamin yang disekresikan saraf dopaminergik

 Catekol-O-methyltransferase (COMT) merupakan salah satu dari beberapa enzim yang mendegradasi katekolamin seperti dopamin, epinefrin, dan norepinefrin.  Catekol-O-methyltransferase suatu protein sebagai peraturan katekolamin , dapat terganggu jika pada pasien yang mengalami gangguan keseimbangan atau cedera

    Monoamine oxidase B, dikenal sebagai MAOB, adalah enzim yang pada manusia dikodekan oleh gen MAOB.

MAOB adalah suatu enzim yang terletak di membran luar mitokondria.

Jika ada radikal bebas yang merusak mitokondria , maka dapat menyebabkan stimulasi dari MAOB Protein MAOB merusak dopamin

 Entakapon 1. menghambat COMT 2. menghambat eliminasi levodopa 3. memperpanjang durasi levodopa



Agonis Dopamin

 Agonis dopamin beraksi melalui stimulasi beberapa reseptor dopamin  Obat agonis dopamin : bromocriptin , pergolide, pramipexole, ropinirole, cabergoline, aphomorpine

 

Bromokriptin

Bromokriptin suatu derivat ergotamin dan mempunyai sifat vasokontriktor merupakan agonis reseptor dopamin (atau dapat berikatan dengan reseptor dopamin).



Penggunaan Bromokriptin harus diwaspadai pada pasien dengan infark miokard karena akan menimbulkan masalah jantung

  Obat berefek pada neurotransmitter lain di tubuh untuk mengatasi beberapa gejala dari Parkinson Mengurangi tremor dan kekakuan otot yang dapat dihasilkan dari pemasukan asetilkolin  Contoh : thrihexyphenidil, benztropine