Transcript Se préparer aux audits
Se préparer aux audits
Valérie SALZMAN Pierre CHAUVET (Auditeur) Institut de Recherches Internationales SERVIER
16 mars 2012
DU Infirmière / Technicien en Recherche Clinique
Faculté de médecine des Cordeliers
Qu’est-ce qu’un audit ?
Examen indépendant et méthodique des activités et des documents relatifs à la recherche en vue de déterminer si les activités liées à la mise en place et au suivi de cette recherche ont été réalisées, si les données ont été recueillies, analysées et rapportées dans le respect du protocole, de procédures opératoires standardisées (POS), des bonnes pratiques cliniques (BPC) et des dispositions législatives et réglementaires en vigueur ICH - Bonnes Pratiques Cliniques (GCP-1996) Se préparer à l’ audit c’est se préparer à l’ inspection Objectif et format identiques (audit moins formel) Acteurs différents
Sommaire
Différents types d’audit Pourquoi faire un audit ?
Enjeux Contexte Qui est audité ? L’audit sur site en pratique Préparation de l’audit Déroulement Résultats Exemples L’essentiel …
Différents types d’audits
Audit d’étude (d’un des processus d’une étude) Documents : protocole, cahier d’observation, brochure, rapport, dossier d’étude du promoteur Partenaires: investigateurs , CRO Audit de système (d’un processus commun à plusieurs études) Données cliniques : gestion, analyse des données, monitoring, pharmacovigilance, circuit des prélèvements… Médicaments: fabrication, distribution, retours…
Similarités
Sur le site/centre: monitoring, audit et inspection cherchent à répondre aux mêmes questions Le patient existe t’il?
A t’il été informé loyalement sur les objectifs, les contraintes, les risques et bénéfices potentiels de l’étude, a-t’il accepté ?
L’investigateur respecte-il le protocole approuvé par le comité d’éthique ?
Les événements indésirables sont-ils rapportés correctement ?
Les médicaments d’essai sont utilisés conformément au protocole ? Le monitoring est la préparation en continu d’un audit qui est lui même la préparation d’une inspection qui pourrait avoir lieu … Audit/ Inspection= « photo » ou diagnostic à un moment donné de la qualité et de la validité d’une étude (sondage)
Différences
Fréquence Le monitoring est une action continue dans le centre Commence avant la mise en place et s’achève à sa clôture Visites périodiques par un moniteur (ARC) Audit et inspection sont des activités ponctuelles En cours ou en fin d’étude pour l’audit Pendant ou après examen par la commission d’autorisation de mise sur le marché, après la fin d’étude le plus souvent Les acteurs et les commanditaires sont différents Moniteur et auditeur sont mandatés par le promoteur, ils rapportent à des directions différentes (évite conflit d’intérêt) Inspecteur mandaté par les autorités réglementaires d’un pays (AFSSAPS, FDA) ou d’une région (EMEA)
Pourquoi faire un audit ?
Requis par les BPC : Le promoteur est responsable de la mise en place et du suivi d’un système qualité (assurance et contrôle qualité) comprenant des procédures opératoires standard et garantissant que les recherches biomédicales sont réalisées, que les données sont générées, documentées, enregistrées et rapportées conformément au protocole, aux Bonnes Pratiques Cliniques et à la législation en vigueur … Le promoteur doit donc démontrer que l’étude est conduite correctement conformément au protocole, à l’éthique, à la loi… que les données collectées sont fiables
Enjeux
Les données issues des recherches biomédicales supportent le dossier de mise sur le marché d’un médicament
Des déficiences constatées lors d’un audit ou d’une inspection peuvent remettre en cause ces données et invalider (selon leur gravité / fréquence / ampleur) un centre investigateur une étude un dossier de mise sur le marché
Importance de la documentation
Par principe « ce qui n’est pas écrit n’existe pas » « ce qui est écrit n’existe pas forcément … » Au niveau du centre comme au niveau du promoteur Les procédures opératoires standard (POS) décrivent les modalités de mise en place et de réalisation de l’étude La qualification des personnes impliquées dans l’étude et la délégation des tâches sont documentées. Les délégations sont à organiser selon les compétences et la disponibilité des personnes L’audit / inspection s’assure que ces modalités sont respectées
Fiabilité des données
Données collectées données cliniques servant l’évaluation d’un médicament issues du dossier médical du patient ou d’un « document source » Originales Nominatives, datées et signées Indépendantes de l’étude Dossier médical, courrier, enregistrement, résultat d’examen, observations, notes… Fiabilité La donnée inscrite dans le document-source = celle reportée dans le cahier d’observation = celle saisie dans la base de données du promoteur = celle analysée pour les résultats
Quelle étude est auditée ?
Toute étude contribuant à évaluer l’intérêt d’un nouveau médicament (ou matériel) est susceptible d’être auditée /inspectée
L’audit se déroule sur potentiellement toutes les études mais cible préférentiellement les études pivots du dossier d’AMM (comme l’inspection)
Quel centre est audité ?
Tout investigateur impliqué dans une étude clinique est concerné car il peut-être audité /inspecté Choix des centres Tirage au sort Centres ayant un recrutement important (poids sur les résultats) Cas particulier de l’audit « pour cause » Suspicion de fraude (ex : pas d’accès aux documents-sources, pas de disponibilité de l’investigateur, résultats incohérents …) Centres à problèmes révélés dans audit ou inspection antérieurs (ex : déviations répétées au protocole, manquements à l’éthique) L’investigateur ou son centre fait l’objet d’un article dans la presse, de plaintes (patient, promoteur), de poursuites judiciaires…
L’audit sur site en pratique
Programmation Positionnement dans l’agenda de l’étude Audit précoce (~20% inclusions) : impact sur la conduite de l’étude Audit en cours d’étude : évaluation de la qualité globale de l’étude En fin d’étude ou après : préparation à une inspection potentielle Annoncé ~1 mois avant par un courrier de l’auditeur Annonçant : la date, l’objectif, la méthode, qui il souhaite rencontrer Préparé avec le moniteur (+ traducteur si nécessaire)
Préparation de l’audit
Un audit se prépare : le principal partenaire est le moniteur de l’étude Avant la mise en place de l’étude, il s’est déjà assuré … Qualification et disponibilité de l’investigateur et de son équipe Adéquation du matériel / équipement du centre Potentiel de recrutement en patients Il accompagne le centre tout au long de l’étude Met en place le centre : forme/informe l’investigateur et son équipe aux spécificités de l’étude et de son organisation Répond à toutes les questions (interlocuteur en 1ère ligne) Documente ses actions / instructions (rapports de visite, courriers)
Préparation de l’audit
Organisation sur site L’investigateur principal informe les intervenants du centre de la réalisation d’un audit, de son objectif, de la date Co-investigateurs, infirmières, administrateur d’étude, pharmacie, laboratoire, autres services concernés, archives (précisé dans un courrier de confirmation) Personnel impliqué le jour de l’audit à définir Qui prépare ? Qui accueille ? Qui accompagne pendant l’audit ?
Qui répond à tel sujet (selon ce qui est audité) Prévoir la mise à disposition des document-source Dossiers des patients : tous les documents-sources Consentements Prévoir une salle de travail (tranquille) et l’intendance
Préparation de l’audit
Prévoir, dans le dossier d’étude de l’investigateur (reflet de la conduite de l’étude dans le centre) Liste des personnes impliquées, même avec un rôle mineur Nom, qualification et documentation de la formation (exemple: attestation de présence aux réunions investigateur, supports des présentations) Responsabilités dans l’étude, dates de début et de fin d’implication CV pour chaque personne impliquée dans le suivi des patients, dans la mesure du critère de jugement principal Effectuant une évaluation et/ou recueillant le consentement Certificats de maintenance, calibrage des équipements servant à la mesure du critère principal Autres documents: liste des patients, BIC, approbation CPP cf liste des documents essentiels BPC ICH avec l’aide du moniteur
Préparation de l’audit
Dossier type de l’investigateur Protocole et amendements Brochure pour investigateur (à jour) Consentements des patients Liste des patients sélectionnés et inclus Système de décodage (en cas d’urgence) Correspondance Contrats Liste des intervenants du centre et CV Cahiers d’observations Comptabilité des UT (sauf si gardé à la Pharmacie)
Préparation de l’audit
S’entraîner
À répondre à la question posée, pas au delà ! À s’expliquer simplement, sans se justifier, sans se sentir agressé ni incriminer un tiers
Revoir avec le moniteur des points majeurs concernant le respect du protocole et de l’éthique
Corriger les écarts identifiés au cours des visites de monitoring (cf courriers du moniteur)
Déroulement
L’auditeur introduit l’audit et finalise l’agenda L’auditeur visite le site et ses équipements S’entretient avec l’investigateur et son équipe, le pharmacien, le biologiste, …+ toute autre personne en charge d’un examen (important) requis par l’étude Compare les données recueillies dans le CRF avec celle des documents sources (échantillon patients / données) respect de l’éthique, des critères d’inclusion, de la randomisation, du maintien de l’aveugle événements indésirables graves correctement rapportés vérifie les modalités et les mesures du critère d’évaluation
Déroulement
Vérifier que le dossier d’étude de l’investigateur contient bien tous les documents requis A un entretien final avec l’investigateur et son équipe Sur la conduite générale de l’étude, les points positifs Sur les écarts / anomalies (non-conformité) détectées Sur les recommandations, les propositions d’améliorations Il écrit un rapport (dans le mois suivant l’audit ~) Objectif , nom de l’auditeur, date et lieu, justification Méthode, résumé, observations et conclusions dans un langage factuel La liste des écarts / anomalies, leur cotation (alertant / significatif / mineur) et les recommandations associées
Exemples d’écarts
Éthique Nouvel investigateur dans le centre, non approuvé par le comité d’éthique Consentement non daté par le patient lui-même ou non signé Intervenants du centre Intervenants non identifiés (ex: infirmière) Pas de qualification (ou non documentée) Délégation de tâches non documentée ou inadéquate Absence de courrier du moniteur suite à ses visites Investigateur non présent le jour de l’audit L’ordre d’allocation des traitements non respecté
Exemples d’écarts
Événement indésirable (grave) Non mentionné, non transmis ou transmis tardivement Pas de date de transmission au promoteur Dossier médical du patient Absence de la mention de participation à une étude Données différentes de celles du cahier d’observation Diagnostic de la pathologie étudiée insuffisamment voire non documenté Données manquantes dans le CRF et disponibles dans le dossier médical Dossier médical inexistant ou incomplet Dossier spécifique étude ou commençant à l’inclusion…
Exemples d’écarts
Non adhérence au protocole Non respect d’un ou plusieurs critères d’inclusion = déviation Population analysée différente de celle prévue Protocole différent de celui ayant reçu l’approbation du CE Non respect des modalités de mesure du critère de jugement Incidence sur les résultats : plus grande variabilité Dossier d’étude de l’investigateur Protocole (ou autre document essentiel) non disponible ou non signé Circuit et retours des médicaments pour essai (UT) Comptabilité non à jour Incohérence entre nombre d’UT comptabilisées et la réalité
Résultats
Il y a toujours des écarts même dans une étude bien menée … Correction : élimine la non-conformité Action corrective ou action préventive élimine la cause d’une non-conformité observée ou potentielle Liste des écarts et recommandations Transmise au moniteur pour correction avec le centre dans les 3 mois après réception La réponse à tous les éléments clôt l’audit Un certificat d’audit est alors émis, annexé au rapport d’étude, envoyé à l’investigateur Seul le certificat est visible d’un inspecteur
Conséquences
L’audit propose des axes de progrès pour le centre
L’audit évalue également les actions du moniteur
La réponse d’un centre investigateur aux recommandations énoncées par l’audit sont déterminants sur
L’acceptabilité des données du centre Sa participation à d’autres études dans le futur
L’essentiel pour se préparer à l’audit
Disponibilité de la dernière brochure pour investigateur du protocole (et de ses amendements) signés de l’(des) approbation (s) du CPP correspondante et des dates d’implémentation S’assurer que la liste des personnes impliquées est à jour et que les délégations sont correctement documentées la liste des patients inclus l’est aussi les consentements sont conformes les critères d’inclusion et les modalités de mesure du critère principal d’évaluation sont respectés les cahiers d’observations sont complétés, conformes au DS
L’essentiel pour se préparer à l’audit
S’assurer aussi que les corrections dans les cahiers d’observation ont été signées et datées les événements indésirables ont été documentés correctement les événements indésirables graves ont été identifiés, rapportés dans les temps et suivis Vérifier la comptabilité des médicaments (UT) , en particulier les retours (fait par l’investigateur ou la pharmacie) les résultats des investigations le stockage des prélèvements …
Conclusion L’audit est un processus « de routine »
pas de panique !
Identifie les écarts, propose des corrections
opportunité de progrès !
Le moniteur est le partenaire de choix dans la préparation, le déroulement et le suivi