la riduzione della proteinuria
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Transcript la riduzione della proteinuria
DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?
Terapia antipertensiva
e
nefroprotezione
Realizzato con il contributo educazionale di
Meccanismi di danno renale
nell’ipertensione arteriosa
Meccanismi
• Ipertensione glomerulare
• Alterazioni della
permselettivià della MBG
• Disfunzione endoteliale
Rene normale
• Proteinuria
• Iperplasia cellulare
mesangiale
• Flogosi intrarenale
• Proliferazione delle cellule
muscolari lisce vascolari
Pressione Arteriosa
Meccanismi emodinamici
Vasocostrizione
Art. Efferente
Ipertensione sistemica
Membrana basale glomerulare
Collagene tipo IV
- Mutazioni
- Shift delle isoforme
- attività Ang II
- degradazione
Perdita di eparansolfati e di
agrina
- produzione
- degradazione
Ang. II
Jefferson, KI 2008
Danno podocitario
Disfunzione
mitocondriale
Perdita dei diaframmi di
filtrazione
- Mutazioni
-Errori di trascrizione o
-Trasmissione del segnale
- Citoscheletro dell’actina
Distacco, perdita
di adesione
Perdita delle cariche
anioniche
Disregolazione podocitaria
Apoptosi
Immunocomplessi e
complemento
Riduzione del
turnover cellulare
Riassorbimento dell’albumina a livello
del tubulo prossimale
c
h
e
m
o
c
h
i
n
e
Mono-, linfociti, fibroblasti
FIBROSI
Birn, KI 2006
Principali meccanismi del danno renale
indotto dalla proteinuria
Permeabilità glomerulare alle macromolecole
↑Concentrazione proteica nel tubulo prossimale
Eccessivo riasssorbimento proteico tubulare
Anormale accumulo proteico
Segnali nucleari per geni di sostanze vasoattive e infiammatorie NFB-dipendenti e indipendenti
Proliferazione di fibroblasti
Reazione infiammatoria interstiziale
Sintesi di matrice extracellulare
Nefrosclerosi
Proteinuria e rischio di sviluppo di ESRD
Incidenza cumulativa di ESRD (%)
Screening su popolazione generale (106.177 giapponesi della città di Okinawa)
Follow-up: 17 anni
16
14
12
10
8
6
4
2
0
-
+
+
2+
≥ 3+
Numero di soggetti screenati
86.253
10.000
4.007
1.072
357
Numero di soggetti con ESRD
185
38
55
76
55
Proteinuria
Iseki et al., Kidney Int, 2003
Incidenza a 4 anni di GFR < 60 ml/min
L’escrezione urinaria di albumina predice lo sviluppo di
insufficienza renale (GFR < 60 mL/min)
nella popolazione generale (studio PREVEND)
70
N=4851
N=909
N=761
N=72
0-14
15-29
30-300
> 300
60
50
40
30
20
10
0
Escrezione urinaria di albumina (mg/day)
Verhave et al, Kidney Int 2004
Risultati
Studio Prevend: odds ratio aggiustato per un GFR < 60 in base alla UAE,
paragonandola ad una UAE di 2 mg/24h.
Le linee discontinue indicano l’intervallo di confidenza 95%. L’area grigia indica il range di microalbuminuria
(UAE 30–300 mg/24h).
Albuminuria Predicting Outcome in the
General Population
Kidney International (2004) 66, S18–S21; doi:10.1111/j.1523-1755.2004.09205.x
An elevated urinary albumin excretion predicts de
novo development of renal function impairment
in the general population
JACOBIEN C VERHAVE
University Institute of Drug Exploration (GUIDE), Groningen,
The Netherlands
Correspondence: P.E. de Jong, M.D., Ph.D., Division of Nephrology, University Hospital Groningen, Hanzeplein 1 9713 GZ Groningen,
The Netherlands. E-mail: [email protected]
Proteinuria e sviluppo di ESRD
Studio AIPRI (non trattati)
GFR al basale (ml/min)
60
Proteinuria < 1 g /24 h
50
Proteinuria 1 - 3 g / 24 h
40
Proteinuria > 3 g / 24 h
30
Follow up: 3 aa
20
10
0
0
2
4
6
8
Tempo (anni)
10
12
14
16
D GFR ( ml / min / 1.73 m2 / month)
Proteinuria e progressione della nefropatia
cronica
1.5
Studio REIN
1
0.5
0
< 1.9
2.0 - 3.8
3.9 - 18.8
Proteinuria ala basale( gr/24 h )
Ruggenenti P et al. Kidney Int 1998; 53: 1209 - 16
Risultati
Hem
Hem
Prot.
Hem. + protein.
Prot.
Hem. + protein.
….. la proteinuria rappresenta il marker
più importante per la prognosi della
nefropatia cronica (CKD)
MW Taal and BM Brenner. Kidney Int. 2008; 73: 1216-1219
Proteinuria e Malattia Renale Cronica
1. L’entità della proteinuria è un segno clinico di gravità
della malattia
2. L’entità della proteinuria è un fattore indipendente di
perdita progressiva della funzione renale
3. La risposta antiproteinurica all’ACEI a 3 mesi è
predittiva della prognosi renale
4. L’impatto prognostico di proteinurie al di sotto di 500
mg/die si confonde con quello degli altri fattori di
rischio
Rischio relativo corretto di progressione del danno renale in funzione della
pressione sistolica e della proteinuria in una meta-analisi comprendente
1860 pazienti con nefropatie non diabetiche
10 –
Escrezione urinaria di proteine
< 1 g/die
Rischio Relativo
9–
Escrezione urinaria di proteine
1 g/die
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
PAS (mmHg)
< 110
110-119
120-129
130-139
140-159
160
Jafar TH, Maschio G et al, for the AIPRD Study Group, Ann Intern Med. 2003; 139: 244-252
Relazione tra i livelli di pressione arteriosa raggiunti nei trials
in pazienti con insufficienza renale e velocità di declino della
funzione renale
Pressione arteriosa media (mmHg)
2
GFR
(ml/min/anno)
-2
95
w
98
101
104
107
110
w w
Studi sulla progressione della
nefropatia usati nella figura
• Parving HH et al, Br Med J, 1989
w
-6
w
w
w
-10
130/85
119
w
-4
-12
116
r = 0.69; p < 0.05
w
-8
113
140/90
• Viberti GC et al, JAMA, 1993
Ipertensione • Khlar S et al, N Eng J Med, 1993*
non trattata • Hebert L et al, Kidney Int, 1994
• Lebovitz H et al, Kidney Int, 1994
• Maschio G et al, N Eng J Med, 1996*
• Bakris GL, Hypertension, 1997
w • GISEN group, Lancet, 1997*
-14
Bakris GL, J Hum Hypertens 2001
Effetti dannosi dell’angiotensina II
Angiotensina II
Dipsogenia
SNC
AVP
Vasocostrizione
Costrizione
efferente
Contrazione
del mesangio
Aldosterone
Ritenzione
Na+
Ipertrofia Ipertrofia Aumento del
rilascio
vascolare miocardica
noradrenalina
Blocco del SRAA: inibizione dell’ACE
Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinogeno
Renina
BKR
Bradichinina
• Vasodilatazione
• Ischemia
• Aggr. piastr. Peptidi
• inotrope
inattivi
Inibitori renina
Angiotensina I
ACE/
BPF
NO
Non-Renina
•Tonina
•Catepsina
ACE inibitori
Non-ACE
•Chimasi
Angiotensina II
Cross talk
AT I
• Vasocostrizione
• Crescita cellulare
• Ritenzione Na+/H2O
• Attivazione SNS
Attività enzimatica
Blocco enzimatico
Prodotto \ Stimolazione del recettore
AT II
• Vasodilatazione
• Anti-proliferazione
• Chinine
• NO
Modulatori del SRAA
Spironolattone
Eplerenone
Beta-bloccanti
Meta-analisi di 11 trial controllati (1860 pazienti) sugli effetti
degli ACE-I vs altri anti-ipertensivi sulla progressione della
insufficienza renale nelle nefropatie non diabetiche
Rischio Relativo
(Intervallo di Confidenza al 95%)
0,69
ESRD
(0,51-0,94)
0,70
Endpoint combinato
(raddoppio Creats ed ESRD)
(0,55-0,88)
0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1
ACEI meglio
1,2 1,3 1,4 1,5 1,6
ACEI peggio
Jafar TH et al, Ann Int Med 2001
Protezione: trials ACEI & ESRD nel diabete tipo 2
ACEI-trials nel
DM2 con follow-up
> 1 anno
Ravid,
Lebovitz,
Bakris,
Ahmad,
UKPDS,
Fogari,
ABCD,
REIN,
MICRO-HOPE
1993
1994
1996
1996
1998
1999
2000
2000
2000
Endpoints studiati
N
94
121
52
103
758
107
470
27/352
3577
AER
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
SI
GFR
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
Rischio ESRD
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
SI
SI
Plasma ACE,
nmol/mL/min
A II sfugge al controllo durante terapia cronica
con ACE-I
I livelli plasmatici dell’A II aumentavano nel
tempo, nonostante il fatto che l’attività
dell’enzima di conversione fosse rimasta inibita
(n = 9 dopo 24 h)
100
80
60
40
20
0
*
*
*
*
*
1
2
3
*
*
*
Plasma A II,
pg/mL
30
20
*
10
0
Placebo 4 h
24 h
Ospedale
4
5
6
Mesi
*P < 0.001 vs placebo
Adapted with permission from Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982; 4: 966-972
Blocco del SRAA: ARB
Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinogeno
Renina
BKR
Bradichinina
• Vasodilatazione
• Ischemia
• Aggr. piastr. Peptidi
• inotrope
inattivi
Inibitori renina
Angiotensina I
ACE/
BPF
NO
Non-Renina
•Tonina
•Catepsina
ACE inibitori
Non-ACE
•Chimasi
Angiotensina II
Cross talk
AT I
• Vasocostrizione
• Crescita cellulare
• Ritenzione Na+/H2O
• Attivazione SNS
Attività enzimatica
Blocco enzimatico
Prodotto \ Stimolazione del recettore
AT II
• Vasodilatazione
• Anti-proliferazione
• Chinine
• NO
Modulatori del SRAA
Spironolattone
Eplerenone
Beta-bloccanti
IRMA 2: Outcome clinici
• Outcome primario:
– Tempo di progressione verso macroproteinuria
(AER > 200 g/min)
• Outcome secondari:
– Modificazioni dell’AER
– Regressione a normali valori di albuminuria
(AER < 20 g/min)
– Modificazioni della clearance della creatinina
– Fattori della coagulazione e profilo lipidico
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
IRMA 2: Caratteristiche cliniche
Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg
N
Controlli
195
194
201
Età (anni)
58
57
58
Sesso maschile (%)
66
71
69
BMI (kg/m 2)
29.9
30.0
30.3
PA (mmHg)
153/90
153/91
153/90
Creatinina sierica (mg/dl) 1.0
1.1
1.0
AER (µg/min)
58
53
55
HbA1c (%)
7.3
7.1
7.1
Durata del diabete (anni)
9.5
9.2
10.4
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
IRMA 2
Normalizzazione della microalbuminuria
45
P = 0.006
40
34
Soggetti (%)
35
MAU < 20 g/min
30
25
21
24
20
15
10
5
0
Controlli
(n=201)
150 mg
(n=195)
300 mg
(n=194)
Irbesartan
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
IRMA 2: Endpoint Primari
Sviluppo di macroproteinuria
RRR=70%
P<0.001
RRR=39%
P=0.08
18
16
14.9
Soggetti (%)
14
12
9.7
10
8
6
5.2
4
2
0
Controlli
(n=201)
150 mg
(n=195)
300 mg
(n=194)
Irbesartan
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
Rapporto albumina/creatinina urinarie
MICRO-HOPE: effetto dell’ACE-inibizione
sull’albuminuria in pazienti con diabete tipo 2
3.0
Placebo
Ramipril
2.5
2.0
p=0.02
1.5
p=0.001
1.0
0.5
0
1
2
Tempo (anni)
3
4.5
HOPE Study Investigators, Lancet 2000; 355: 253-59
IDNT
RENAAL
Obiettivi Primari
Endpoint combinati :
– Raddoppio sCr basale
– ESRD (dialisi, trapianto
renale, o sCr 6 mg/dL)
– Exitus (tutte le cause)
Obiettivo Primario
Tempo per il primo evento
dell’endpoint composto:
raddoppio Cs, ESRD o morte
Obiettivi secondari:
Eventi cardiovascolari fatali
o non fatali (endpoint
combinato)
Obiettivi secondari
• Modificazione della proteinuria
• Velocità di progressione della
nefropatia
• Morbilità e mortalità
cardiovascolare
Prevenzione terziaria:
trials ATRB & ESRD nel diabete tipo 2
IDNT
Creatininemia mg/dL 1.7
Proteinuria g/die
2.9
HbA1c %
8.2
Durata DM2 aa
15
PA mmHg
159/87
Irbesartan vs Placebo
vs Amlodipina
RENAAL
Creatininemia mg/dL
Alb:Cr
HbA1c %
Durata DM2 aa
PA mmHg
Losartan vs Placebo
1.9
1249
8.5
10
153/82
Riduzione del rischio relativo degli endpoint
maggiori negli studi RENAAL e IDNT
RENAAL (Losartan vs Placebo - Follow-up: 3,4 aa)
n = 1513
(riduzione pressoria: - 2/0 mmHg)
-16%*
-20%*
p = 0,02 p = 0,02
-25%*
-33%*
p = 0,006 p = 0,003
End-point
combinato
(Raddoppio della
Creats, Insuff.
Ren. Terminale
e Morte)
Raddoppio della
Creats
-28%*
p = 0,002
IDNT (Irbesartan vs Placebo - Follow-up: 2,6 aa)
n = 1715
(riduzione pressoria: - 4/3 mmHg)
-23%*
ns
Insufficienza
renale
terminale
* Dati non corretti per le variazioni di pressione arteriosa
-35%*
-33%*
p = 0,001 p = 0,001
Proteinuria
-32%* -23%*
p = 0,005 ns
Ospedalizzazione
per scompenso
cardiaco
RENAAL: Velocità della progresione della
nefropatia (mediana pendenza 1/sCr)
p=0.01
18% riduzione
dl/mg/anno
-.08
-.06
-0.069
-0.056
-.04
-.02
0
Losartan
(+CT)
Placebo
(+CT)
Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12): 861-869
RENAAL: relazione tra risposta antiproteinurica
iniziale e rischio renale
Hazard ratio
Endpoint renale
ESRD
2.5
2.5
2.0
2.0
1.5
1.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0.0
0.0
-90
-25
0
25
50
72
Riduzione dell’albuminuria (%)
-90
-25
0
25
50
72
Riduzione dell’albuminuria (%)
De Zeeuw et al; Kidney Int; 2004
RENAAL: la riduzione della proteinuria a 6
mesi determina l’outcome renale
ESRD
< 0%
60
50
> 30%
40
30
20
10
0
60
50
% con ESRD
% con endpoint composito
Endpoint renale
< 0%
40
30
> 30%
20
10
0
12
24
Mesi
36
48
0
0
12
24
36
48
Mesi
De Zeeuw et al; Kidney Int; 2004
ACEI/ARB & rischio ridotto di rapido declino
del GFR, insufficienza renale o morte
AASK
RENAAL
IDNT
Rischio composito (%)*
0
-10
-16
-22
-20
-30
-38
-40
-50
Ramipril vs
Metoprolol
P = 0.04
Losartan vs
Placebo
P = 0.02
-20
-23
Irbesartan
vs Placebo Irbesartan
P = 0.02 vs Amlodipine
P = 0.006
Ramipril vs
Amlodipine
P = 0.004
AASK - RENAAL - IDNT
Wright et al for the AASK Study Group. JAMA. 2002;288:2421-2431.
Brenner et al for the RENAAL Study Investigators. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
Lewis et al for the Collaborative Study Group. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
Variazione del rischio di outcome renale (%)
Blooco del SRA e variazioni dell’albuminuria e
outcome renale in pazienti con nefropatia cronica
-100
-80
#
Irbesartan
300
IRMA-2
-60
Irbesartan
150
IRMA-2
#
Ramipril
-40
-20
2.5-10
AASK
*
Irbesartan
300
IDNT
Ramipril
1.25
DIABHYCAR
Ramipril
1.25-5
REIN
Benzenapril
10
AIPRI
Losartan
50-100
RENAAL
0
10
20
20
30
40
50
60
Riduzione dell’albuminuria (%)
Da Basi S and Lewis J Am J Kidney Dis. 2006; 47: 927-46
Effetti relativi del controllo PA vs il blocco
del SRA sul declino del GFR
Velocità del declino di GFR
(mL/min/ano)
56% with
BP control
P = 0.01
12
10
6% more
with ARB
5
5.2
4.4
0
Progressione
naturale
Placebo
Blocco SRA
GFR = filtrato glomerulare
Adattato da Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869; Bakris GL, et al. Am J Kid Dis. 2000; 36:646-661
Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and
other antihypertensive drugs on renal outcomes:
systematic review and meta-analysis
Juan P Casas, et al. Lancet 2005; 366: 2026–33
- 7.6 mmHg
-83
- 1.2 mmHg
-33
1.8
+ 3.41 mmHg
A favore ACEI/ARBs
I
I
I
I
I
I
I
-140
-120
-100
-80
-60
-40
-20
A favore altri farmaci
I
I
0
10
Modificazioni dell’albuminuria (mg/die) legate all’uso di ACEI o ARBs
vs altri farmaci in relazione alle differenze di PA raggiunte nei trials
Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and
other antihypertensive drugs on renal outcomes:
systematic review and meta-analysis
Juan P Casas, et al. Lancet 2005; 366: 2026–33
- 6.9 mmHg
0.74
- 1.6 mmHg
0.77
+ 1.5 mmHg
0.90
A favore ACEI/ARBs
I
0.6
I
0.7
I
0.8
I
0.9
A favore altri farmaci
I
1
I
1.1
I
1.2
I
1.3
Rischio relativo di ESRD legato all’uso di ACEI o ARBs vs altri farmaci
in relazione alle differenze di PA raggiunte nei trials
Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and
other antihypertensive drugs on renal outcomes:
systematic review and meta-analysis
Juan P Casas, et al. Lancet 2005; 366: 2026–33
0.87
Tutti gli studi (n = 13)
Studi con 500 pazienti (n = 9)
0.68
Studi con ≥ 500 pazienti (n = 3)
0.76
1.05
ALLHAT
0.80
Studi in pazienti non diabetici (n = 8)
0.89
Studi in pazienti diabetici (n = 4)
A favore ACEI/ARBs
I
0.5
I
0.6
I
0.7
I
0.8
I
0.9
A favore altri farmaci
I
1
I
1.1
Rischio relativo di ESRD legato all’uso di ACEI o ARBs vs altri farmaci
I
1.2
Terapia antipertensiva: numero di farmaci
necessari per raggiungere target PA
UKPDS (<85 mmHg, diastolica)
HOT (<80 mmHg, diastolica)
MDRD (<92 mmHg, PAM)
AASK (<92 mmHg, PAM)
RENAAL (<140/90 mmHg)
IDNT (135/85 mmHg)
1
2
3
4
Numero di farmaci antipertensivi
Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661; Bakris et al. Arch Intern Med. 2003;163:1555-1565;
Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
RENAAL: uso combinato di calcio-antagonisti
diidropiridinici (DHP-CCB) con ARB
• Il 66% dei pazienti trattato con losartan e il 69% dei
pazienti con placebo usavano calcio-antagonisti DHP
• Rischio dell’outcome primario 16.1% con DHP CCB +
losartan vs 16% con losartan da solo*
• La combinazione di DHP-CCB + ARB è sicura nei pazienti
con nefropatia diabetica
• Fornisce un’addizionale riduzione della PA senza effetti renali
negativi
* Tempo fino al raddoppio SCr, ESRD o morte
Bakris et al. Arch Intern Med. 2003;163:1555-1565
Varazione media dell’albuminuria e della pressione arteriosa
media (PAM) in studi su pazienti con ipertensione e proteinuria
Albuminuria < 500 mg/24 h
20
Nifedipina
Altri
DHPCCB
Verapamil
CCB
Albuminuria > 500 mg/24 h
Tutti gli
ACEI
20
10
0
0
% variazione
% variazione
10
-10
-20
-30
-40
-50
Nifedipina
Altri
DHPCCB
Diltiazem &
Verapamil Tutti gli
CCB
ACEI
-10
-20
-30
PAM (mmHg)
Albuminuria
-40
-50
Kloke H, et al. Kidney Int. 1998; 53: 1559-1573
Riduzione della mortalità in 3716 soggetti con
ESRD in dialisi trattati con calcio-antagonisti
Studio osservazionale
0–
-5 –
-10 –
-15 –
-20 –
-25 –
-30 –
-35 –
-40 –
Mortalità
totale
Mortalità
cardiovascolare
-21%
p = 0.001
- 26%
p = 0.004
Mortalità
totale
Mortalità
cardiovascolare
-23%
p = 0.002
- 32%
p = 0.002
Tutti i soggetti
Soggetti con
pre-esistente CVD
Dati del USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Wave 2, Kestembaum B et al, Kidney Int 2002
Calcio-antagonisti e nefroprotezione
1)
2)
3)
4)
I calcioantagonisti diidropiridinici dilatano
prefenzialmente l’arteriola afferente e danno
quindi, teoricamente, effetti non favorevoli sulla
ipertensione glomerulare.
Tuttavia:
Riducono la pressione sistemica
Attenuano l’effetto mitogeno dei fattori di crescita
Modulano il traffico delle macromolecole e
l’intrappolamento mesangiale
Interferiscono con l’attività vasocostrittrice e
proliferativa dell’AII
Calcio-antagonisti e nefroprotezione
CEB e ACEI/ARBs in associazione
1) CEB e ACEI/ARBs hanno effetti complementari sulla
microcircolazione renale
2) CEB e ACEI/ARBs hanno differenti siti d’azione sul
complesso processo della glomerulosclerosi
3) L’associazione Verapamil o Diltiazem con ACEI ha
mostrato una riduzione della proteinuria e del declino
del GFR (in NIDDM) maggiore della monoterapia
Blocco del SRAA: inibizione dell’ACE / ARB
Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinogeno
Renina
BKR
Bradichinina
• Vasodilatazione
• Ischemia
• Aggr. piastr. Peptidi
• inotrope
inattivi
Inibitori renina
Angiotensina I
ACE/
BPF
NO
Non-Renina
•Tonina
•Catepsina
ACE inibitori
Non-ACE
•Chimasi
Angiotensina II
Cross talk
AT I
• Vasocostrizione
• Crescita cellulare
• Ritenzione Na+/H2O
• Attivazione SNS
Attività enzimatica
Blocco enzimatico
Prodotto \ Stimolazione del recettore
AT II
• Vasodilatazione
• Anti-proliferazione
• Chinine
• NO
Modulatori del SRAA
Spironolattone
Eplerenone
Beta-bloccanti
Blocco doppio del SRAA e riduzione della proteinuria
a breve termine in pazienti diabetici: metanalisi
Effect size meta-analysis plot [random effects]
Cetinkaya
Herbert
Jacobsen
Jacobsen
Kim
Kuriyama
Overall P = 0.01
Rossing
Rossing
Tutunku
Jacobsen
-3000
-1000
0
1000
3000
Pooled WMD= -176.939729 (95%CI=-318.821824 to -35.057634)
Jennings DL et al., Diabetic Medicine 2007
Meta-analisi: risposta antiproteinurica al doppio blocco
del RAS nelle glomerulonefriti primitive*
Terapia
D stimata globale
Riduzione della proteinuria
g/die (95% CI)*
ARB+ACE-I vs ARBs
(8 studi)
- 0.54 (0.78–0.30)
ARB+ACE-I vs ACE-I
(13 studi)
- 0.60 (0.80–0.40)
ACE-I= ACE inibitori
ARB= Bloccanti del recettore dell’angiotensina II
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
Riduzione della proteinuria g/die (95% IC)
* proteinuria oscillante tra 0.8 e 7.9 g/die
Catapano F et al., Am J Kidney Dis 2008 52:475-485
0.5
y = -0.187x – 0.059
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
0
1
2
3
4
5
6
7
Proteinuria al basale, g/die
8
D Proteinuria (Associazione vs ARB, g/die)
D Proteinuria (Associazione vs ACEI, g/die)
Meta-analisi: Risposta antiproteinurica al doppio blocco
del RAS nelle glomerulonefriti primitive Effetti della proteinuria iniziale
0.5
y = -0.202x – 0.059
0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Proteinuria al basale, g/die
Variazioni (D) della proteinuria dopo terapia di combinazione con vs monoterapia con ACEI (a sx) o
con ARB (a ds) in relazione al valore basale della proteinuria. È riportata per ciascun grafico una
equazione globale di metaregressione. L’ampiezza di ciascun cerchio è inversamente
proporzionale alla varianza stimata dello studio.
Catapano F et al., Am J Kidney Dis 2008 52:475-485
Meta-analisi: Risposta antiproteinurica al doppio blocco
del RAS nelle glomerulonefriti primitive Effetti su PA, kaliemia e clearance della creatinina
Terapia
Variazione stimata
globale (IC 95%)
ARB+ACE-I vs ARBs
PAS (mmHg) (n = 8)
PAD (mmHg) (n = 8)
Kaliemia (mEq/l) (n = 7)
Clear. Creat. (ml/min/1.73m2) (n = 8)
- 5.28 (-7.14; -3.41)
- 1.88 (-3.58; -0.17)
+0.18 (0.09; 0.28)
-1.59 (-5.79; 2.61)
ARB+ACE-I vs ACE-I
PAS (mmHg) (n = 10)
PAD (mmHg) (n = 10)
Kaliemia (mEq/l) (n = 11)
Clear. Creat. (ml/min/1.73m2) (n = 12)
- 4.76 (-6.55; -2.98)
- 2.48 (-3.73; -1.22)
+0.10 (0.02; 0.17)
-1.19 (-4.59; 2.20)
Catapano F et al., Am J Kidney Dis 2008 52:475-485
ONTARGET
Outcome primario: Mortalità CV, IMA, Ictus, Scompenso cardiaco
Disegno: Randomizato, doppio cieco, svolto in 733 centri su 25.620 pz
Il paziente ONTARGET è tipicamente un paziente:
1)
2)
3)
4)
Ad alto rischio cardiovascolare (100%)
Frequentemente (≈ 70%) iperteso
Frequentemente (≈ 35%) diabetico
Frequentemente post-infartuato (≈ 50%) e con
pregresso ictus cerebrale (≈ 20%)
5) Frequentemente trattato con statine (≈ 55%) e con
storia di CABG (≈ 20%) e/o PTCA (≈ 25%)
Outcomes renali nello studio ONTARGET
3-
12 -
11.7%
2.5 -
11.5 -
Incidenza di
microalbuminuria (%)
11 10.5 -
10.4%**
10 9.5 -
Incidenza di
macroalbuminuria (%)
2.12%
11.1%*
2-
1.77%*
1.61%**
1.5 -
10.5 0-
9Ramipril
Telmisartan
Ramipril +
Telmisartan
* p = 0.119 vs Ramipril - ** p = 0.003 vs Ramipril
Ramipril
Telmisartan
Ramipril +
Telmisartan
* p = 0.114 vs Ramipril - ** p = 0.019 vs Ramipril
Sviluppo di nuovi casi di microalbuminuria (a sx) e di macroalbuminuria, nei soggetti microalbuminurici (a ds), durante lo studio ONTARGET. La prevalenza di microalbuminuria all’inizio
dello studio era del 13.1 % e di macroalbuminuria del 4%.
Mann JFE, Schmieder RE and the The ONTARGET Investigators, Lancet 2008; 372: 547
End-points renali nello studio ONTARGET
Ramipril
N=8576
Telmisartan
N=8542
Ram + Telmi
N=8502
Telmi vs. Ram
RR
p
Ram + Telmi vs. Ram
RR
P
Disfunzione
renale*
871
(10.2%)
906
(10.6%)
1148
(13.5%)
1.04
ns
1.33
<0.0001
IR meritevole di
dialisi
48
(0.6%)
52
(0.6%)
65
(0.8%)
1.09
ns
1.37
0.10
Raddoppio
creatininemia
159
(1.9%)
170
(2%)
180
(2.1%)
1.07
ns
1.14
ns
Kaliemia >
5.5 mEq/l
283
(3.3%)
287
(3.4%)
480
(5.6%)
1.02
ns
1.71
<0.0001
* Definizione a discrezione del singolo investigatore. Non tutti i casi hanno portato ad una interruzione permanente del
trattamento assegnato
IR : Insufficienza renale
The ONTARGET Investigators, N Engl J Med 2008;358:1547-59
Riduzione del GFR (ml/min/1.73m2)
dalla fase di run-in
Outcomes renali nello studio ONTARGET
*
* Ramipril +
-6-
Telmisartan
-5-
*
-4-
Telmisartan
-3Ramipril
-2-1-
* p < 0.0001 vs Ramipril
0I
Run-in
I
VI settimana
I
II anno
I
Fine studio
n = 25551
n = 24970
n = 22573
n = 19601
Riduzione dal GFR, stimato mediante l’equazione a 4 variabili dello studio MDRD,
durante lo studio ONTARGET.
Mann JFE, Schmieder RE and the The ONTARGET Investigators, Lancet 2008;372: 547
Incidenza cumulativa di dialisi +
Raddoppio della creatininemia
Outcomes renali nello studio ONTARGET
0.004 -
* Ramipril +
Telmisartan
Telmisartan
0.003 -
Ramipril
0.002 -
0.001 -
0I
0
T vs R: p = 0.429
R + T vs R: p = 0.038
I
1
I
2
I
3
I
4
I
5
Curve di Kaplan-Meier per l’end-point secondario di raddoppio della
creatininemia e necessità di dialisi, durante lo studio ONTARGET
Mann JFE, Schmieder RE and the The ONTARGET Investigators, Lancet 2008;372: 547
Meta-analisi: effetto della monoterapia con
inibitori del SRA sulla proteinuria nella nefropatia
Terapia randomizzata
Su un periodo di
5-12 mesi
Rapporto delle medie
(IC 95%)* per la variazione
della proteinuria
ARBs vs placebo (n=1489/1505)
0.66 (0.63–0.69)
ARBs vs ACE-I (n = 429/430)
1.08 (0.96–1.22)
ARBs vs CCBs (n = 726/706)
0.62 (0.55–0.70)
0
0.5
1
1.5
ACE-I = inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina
ARB = antagonista del recettore dell’angiotensina
CCB = calcio-antagonista
* Rapporto delle medie = rapporto del medio effetto terapeutico nel gruppo d’intervento rispetto al gruppo
di controllo, con Intervalli di Confidenze al 95%
Kunz R et al., Ann Intern Med 2008; 148:30-48.
Meta-analisi: effetto della monoterapia con
inibitori del SRA sulla proteinuria nella nefropatia
Terapia randomizzata
Su un periodo di
5-12 mesi
Rapporto delle medie
(IC 95%)* per la variazione
della proteinuria
ARB+ACE-I vs ARBs
(n = 181/181)
ARB+ACE-I vs ACE-I
0.75 (0.61-0.92)
0.82 (0.67-1.01)
(n = 638/634)
0
0.5
1
1.5
ACE-I = inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina
ARB = antagonista del recettore dell’angiotensina
* Rapporto delle medie = rapporto del medio effetto terapeutico nel gruppo d’intervento rispetto al gruppo
di controllo, con Intervalli di Confidenze al 95%
Kunz R et al., Ann Intern Med 2008; 148:30-48.
Meta-analisi: effetto della monoterapia con
inibitori del SRA sulla proteinuria nella nefropatia
Rischio di interruzione della terapia
Terapia randomizzata
Tasso di interruzione
ARBs vs placebo
0.86 (0.78–0.96)
ARBs vs ACE-I
0.78 (0.45–1.11)
ARBs vs CCBs
0.71 (0.43–1.15)
ARB+ACE-I vs ARBs
3.98 (0.47–33.85)
ARB+ACE-I vs ACE-I
5.59 (0.29–103.38)
ACE-I = inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina
ARB = antagonista del recettore dell’angiotensina
CCB = calcio-antagonista
Kunz R et al., Ann Intern Med 2008; 148:30-48.
Proteinuria al basale, g/g creatinine
4
3.5
3
2.5
2
1.5
r = 0.766
p < 0.0001
1
0.5
0
50
100
150
200
250
300
Aldosterone al basale, pg/ml
Relazione tra aldosterone plasmatico e proteinuria al basale in 165 pazienti con nefropatia
cronica, inclusi in uno studio randomizzato aperto, che valuta l’effetto di spironolattone
sulla proteinuria e il GFR stimato.
Bianchi S et al, Kidney int 2006
Mesi di trattamento
1
% riduzione della proteinuria
dal basale
0
3
6
9
12
-20
*
*
-40
*
*
*
*
*
*
*
*#
*
*@
-60
Tutti i pazienti
*
*
*@
Pazienti con eGFR < 60 ml/min
Pazienti con eGFR > 60 ml/min
-80
Riduzione percentuale rispetto al basale della proteinuria in 83 pazienti con nefropatia cronica,
trattati con spironolattone (25 mg/die) in aggiunta alla terapia convenzionale in funzione del GFR
stimato (eGFR).
* p < 0.05 vs basal proteinuria; # p < 0.05 vs GFR < 60 ml/min; @ p < 0.05 vs GFR < 60 ml/min
Bianchi S et al, Kidney int 2006
Terapia antipertensiva e diuretica in combinazione
per raggiungere i target di K+ sierico < 6 mEq/L e
pressione arteriosa < 120/80 mmHg
Atorvastatina (10-20 mg/die)
Verapamil (80-120 mg/die)
Losartan * (50-100 mg/die)
Ramipril * (5-10 mg/die)
Dieta a basso contenuto di sodio (50-100 mEq/die), e con proteine
controllate (0,8 g/kg/die)
Inizio Remission Clinic
0 1 2 3
6
12
24
36
48
60
72
84 Mesi
* Aumento della dose e terapia di combinazione se K+ sierico < 6 mEq/L
Algoritmo che descrive i passi chiave del protocollo d’intervento
della Remission Clinic
Ruggenenti P et al, JASN 2008
Incidenza cumulative di
pazienti con ESRD (%)
60 –
50 –
HR (aggiustato):
0.027; p = 0.001
40 –
Gruppo di referenza
30 –
20 –
10 –
Gruppo Remission Clinic
0–
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Mesi
Incidenza cumulative di ESRD in 56 pazienti del gruppo Remission Clinic, che ricevono un
trattamento multifarmaco aggiustato in base alle proteine urinarie e in 56 soggetti di referenza
che ricevono un trattamento convenzionale basato sul PA target.
Ruggenenti P et al, JASN 2008
Proteinuria residua nelle 24-h
0.00 –
>1g
0.3 and < 1 g
< 0.3 g
(ml/min/1.73 m2 per month)
D GFR
-0.05 –
-0.10 –
Declino fisiologico con l’età
-0.15 –
-0.20 –
-0.30 –
-0.35 –
p = 0.011
-0.40 –
p = 0.001
Declino dell’eGFR dopo inclusione nella Remission Clinic in tre gruppi di pazienti con
proteinuria residua nelle 24-h ≥ 1, ≥ 0.3 e < 1, or < 0.3 g. Numeri sono medie ES.
Ruggenenti P et al, JASN 2008
1
0,8
0,6
0,4
0,2
Alto
Medio
0
Alto
Medio
Basso
Basso
Declino dell’eGFR in tutti i soggetti (56 pazienti del gruppo Remission Clinic e 56 soggetti di
referenza) secondo i terzili della PA e della proteinuria residua ottenuti durante follow-up.
Ruggenenti P et al, JASN 2008
Tasso di endpoint primario (morte CV,
IMA fatale e non fatale, IMA e ictus) (%)
16 –
p < 0.001
14 –
13.5 %
12 –
9.4 %
10 –
8.6 %
8–
6–
5.5 %
4–
2–
0–
UACR
Basso* al basale
Basso* dopo 1 anno
Basso* al basale
Alto° dopo 1 anno
Alto° al basale
Basso* dopo 1 anno
Alto° al basale
Alto° dopo 1 anno
Tasso di end point in funzione dell’UACR (rapporto di albumina/creatinina urinaria) sopra o sotto il
valore mediano al basale e dopo 1 anno in 8 206 pazienti dello studio LIFE (follow-up 4.8 anni)
* Sotto la mediana; ° Sopra la mediana
(mediana = 1.21 mg/mmol al basale e 0.67 mg/mmol dopo un anno)
Ibsen H et al, Hypertension 2005
RENAAL: la riduzione della proteinuria (< 0% versus > 30%)
determina la prognosi cardiovascolare
Endpoint CV
< 0%
% con endpoint CV
> 30%
30
20
10
0
Scompenso cardiaco
40
% con scompenso cardiaco
40
30
20
< 0%
> 30%
10
0
0
12
24
Mesi
36
48
0
12
24
36
48
Mesi
De Zeeuw et al; Circulation, 2004
Strategie per la gestione dei pazienti con insufficienza renale
cronica al fine di ritardare la progressione del danno renale e/o
prevenire lo sviluppo di complicanze e comorbidità
PROVVEDIMENTI DI PROVATA
EFFICACIA
INTERVENTI DI EFFICACIA IPOTETICA
• Controllo della PA in relazione ad i valori di
proteinuria (< 130/85 mmHg se la
proteinuria è < 1 g/die, < 125/75 mmHg se
la proteinuria è > 1 g/die) utilizzando gli
inibitori del sistema RAA (ACEI o AT1bloccanti), qualora non ci siano
controindicazioni
• Somministrazione dei farmaci inibitori
del sistema RAA (ACEI o o AT1bloccanti ) in pazienti senza nefropatia
diabetica (conclamata od incipiente )
ma con proteinuria < 1 gr/die
indipendentemente dalla presenza di
ipertensione
• Somministrazione dei farmaci inibitori del
sistema RAA (ACEI o o AT1-bloccanti) in
tutti i pazienti con nefropatia diabetica
(conclamata od incipiente) o nei pazienti
senza nefropatia diabetica (conclamata od
incipiente) ma con proteinuria > 1 gr/die,
indipendentemente dalla presenza di
ipertensione
Strategie per la gestione dei pazienti con insufficienza renale
cronica al fine di ritardare la progressione del danno renale e/o
prevenire lo sviluppo di complicanze e comorbidità
PROVVEDIMENTI DI PROVATA
EFFICACIA
• Restrizione dell’intake proteico giornaliero (0,81 gr/pro Kg/die, apporto calorico > 30 Kcal/
proKg/die)
• Correzione dell’iperfosfatemia (livelli sierici di
fosforo < 1,5 mmol/L) ottenuta mediante
farmaci chelanti il fosforo, privi di calcio ed
alluminio
• Somministrazione dei metaboliti della Vitamina
D (con cautela) quando la concentrazione del
PTH è maggiore di 2-3 volte i v.n. (> 200
pg/mL) in assenza di iperfosfatemia e/o
ipercalcemia; la paratiroidectomia è indicata
qualora la terapia medica non sia più efficace
nel controllare l’iperparatiroidismo secondario
INTERVENTI DI EFFICACIA IPOTETICA
Strategie per la gestione dei pazienti con insufficienza renale
cronica al fine di ritardare la progressione del danno renale e/o
prevenire lo sviluppo di complicanze e comorbidità
PROVVEDIMENTI DI PROVATA
EFFICACIA
INTERVENTI DI EFFICACIA IPOTETICA
• Controllo della PA in relazione ad i valori di
proteinuria (< 130/85 mmHg se la
proteinuria è < 1 g/die, < 125/75 mmHg se
la proteinuria è > 1 g/die) utilizzando gli
inibitori del sistema RAA (ACEI o AT1bloccanti), qualora non ci siano
controindicazioni
• Prevenire parzialmente lo sviluppo
dell’anemia (iniziando il trattamento
quando l’Hb scende al di sotto di 12,5
g/dL). Ottenere la completa
normalizzazione dei valori di Hb
• Eliminare il fumo di sigarette
• Somministrazione di farmaci antiinfiammatori anche nelle nefropatie nonimmunomediate
• Correzione dei disordini lipidici (LDL <
100 mg/dl, HDL < 40 mg/dl, trigliceridi
<180 mg/dl) attraverso norme dietetiche
e farmaci ipolipidemizzanti
• Somministrazione di farmaci antiossidanti
Qualità delle cure
La SIMG
ha raccolto questa sfida e
in questi ultimi anni si è impegnata
a sviluppare e promuovere
il concetto di
“qualità certificata delle cure”
nella Medicina Generale
Il paziente con insufficienza renale cronica nell’ottica
della medicina generale
Health Search – G. D’Ambrosio, Mmg, Simg
Sugli archivi dei 320 migliori ricercatori di HS (482.834 al 31.2.2005)
è stata effettuata un’analisi per valutare:
• Quanti pazienti “a rischio di nefropatia” per
-età> 60 anni
-diabete
-ipertensione arteriosa
• A quanti è stata prescritta una creatininemia negli ultimi 2 anni
• In quanti soggetti a rischio, la disponibilità dell’esito della creatininemia
e dei dati antropometrici consente di valutare la funzione renale
mediante la clearance della creatinina stimata con la formula di Cockroft
e Gault
Detection and Awareness of Moderate to Advanced CKD by
Primary Care Practitioners: A Cross Sectional Study from Italy
Minutolo R, De Nicola L, Mazzaglia G, Postorino M, Mantovani LG, Cricelli C, Mantovani LG, Conte G, Cianciaruso
B. American Journal of Kidney Diseas. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.03.002
• Primo studio condotto in Italia, per stimare la
prevalenza di nefropatia, e il secondo al mondo
• Nato dalla collaborazione tra la SIMG e la SIN, è
stato pubblicato sulla rivista ufficiale della “National
Kidney Foundation” Americana
• È stato utilizzato il database di HealthSearch
Detection and Awareness of Moderate to Advanced CKD by
Primary Care Practitioners: A Cross Sectional Study from Italy
Minutolo R, De Nicola L, Mazzaglia G, Postorino M, Mantovani LG, Cricelli C, Mantovani LG, Conte G, Cianciaruso
B. American Journal of Kidney Diseas. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.03.002
• Tra i 451.548 soggetti inclusi nel database nel 2003, la
valutazione della creatinina serica era disponibile in
77.630 soggetti (17,2%)
• Tra questi sono stati identificati quelli con diagnosi di
nefropatia o con filtrato glomerulare stimato inferiore
a 60 mL/min/1.73 m2
Detection and Awareness of Moderate to Advanced CKD by
Primary Care Practitioners: A Cross Sectional Study from Italy
Minutolo R, De Nicola L, Mazzaglia G, Postorino M, Mantovani LG, Cricelli C, Mantovani LG, Conte G, Cianciaruso
B. American Journal of Kidney Diseas. DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.03.002
• La prevalenza standardizzata di
nefropatia nella popolazione adulta
italiana è stata stimata pari 9.33%
(11.93% nelle donne, 6.49% negli
uomini)
• La proiezione delle stime di
prevalenza all’intera popolazione
italiana adulta indica un numero di
soggetti nefropatici di oltre 4.4
milioni di individui
< 35 a.
> 75 a.
M
1,2%
30,7%
F
3,3%
42,3%
Insufficienza Renale Cronica problemi aperti
• Scarsa disponibilità di servizi di nefrologia
sul territorio
• Scadente percezione del problema da parte
dei pazienti con insufficienza renale di grado
lieve-moderato e dei MMG
• Mancanza di database di popolazione
Olmesartan: Studi ongoing
Haller, J Hyp 2006
Studio ROADMAP
Studio ROADMAP-OBIETTIVI
Verificare se Olmesartan sia in
grado di prevenire il danno
renale nel diabetico, misurato
mediante la comparsa di
microalbuminuria.
Studio ROADMAP
ROADMAP
Studio RIO
Renal Resistance Index with Olmesartan
Razionale
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L’aumentata attività (intra)renale del sistema reninaangiotensina può causare un aumento persistente della
resistenza renovascolare e della pressione intraglomerulare nei
pazienti diabetici contribuendo allo sviluppo della nefropatia
diabetica
Obiettivo
●
Valutare gli effetti del trattamento per 12 settimane con
Olmesartan (40mg) sulla emodinamica renale e sullo stress
ossidativo in pazienti con diabete di tipo 2 (n=35)
Fliser et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1135-1140
Studio RIO
Renal Resistance Index with Olmesartan
Disegno dello studio
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- Monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con
placebo, a gruppi paralleli
- Pz trattati con Olmesartan 40 mg/die (n=19) o placebo (n=16) per 12
settimane
- Principali criteri di inclusione: Diabete tipo II, età 40-60, normo o
ipertesi (possibile co-somministrazione di HCTZ durante il wash-out
e di atenololo durante lo studio)
Fliser et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1135-1140
Studio RIO - Risultati
Fliser et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1135-1140
Studio RIO - Conclusioni
• Il trattamento cronico con olmesartan riduce le resistenze vascolari
(intra)renali e aumenta la perfusione renale
• La terapia con olmesartan riduce significativamente la formazione di 8isoprostano, un indicatore di stress ossidativo
• In pazienti ipertesi e affetti da diabete di tipo 2 il blocco continuo dei
recettori AT1 con olmesartan potrebbe contribuire alla prevenzione del
danno renale (vascolare), non soltanto grazie agli effetti emodinamici
diretti, ma anche attraverso la riduzione dell’infiammazione e/o della
formazione di sostanze ossidanti (ROS)
Fliser et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1135-1140