GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮ

(pro Bc. a Mgr. obory ZSF) prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

Skupiny znaků a vlastností

(rozdíly)

Kvalitativní

• • • •

jednoduše dědičné – – monogenní nebo oligogenní s alternativní proměnlivostí bez vlivu prostředí G=P studium na všech úrovních

• • • •

Kvantitativní

(měřitelné)

polygenní dědičností s plynulou proměnlivostí ovlivnitelné prostředím G+E=P studium populace (biometrické metody) na úrovni

Polygenní dědičnost

Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogenní 1 gen – štěpení v F2 2 geny 3 geny 1 : 2 : 1 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 _ x X genů hodnota znaku x

Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností

a) Diskontinuitní proměnlivost kvalitativních znaků

Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností

b) Kontinuitní proměnlivost kvantitativních znaků

(Gaussova křivka)

Proměnlivost kvantitativních znaků a vlastností

c) Quasi-kontinuitní proměnlivost prahových znaků

Třídění kvant. znaků z hlediska populačního

1. Anatomické rozměry a poměry 2. Psychické funkce 3. Fyziologické parametry

Třídění kvant. znaků z hlediska dědičných onemocnění 1. Vzácné vady a choroby

• •

četnost pod 1% rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.

2. Vady a choroby se střední četností

• •

četnost menší než 5% řada těžkých duševních onemocnění :

- schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj.

3. Vady a choroby s vysokou populační frekvencí

•

hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj.

Studium dědičnosti kvantitativních znaků

FENOTYP je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech a uplatnění vlivu prostředí (aditivita) ZÁKLADNÍ CÍL genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znaku – stanovit podíl

Složky fenotypové proměnlivosti

var (P) var (G) var (E) 2cov (GE) var (A) var (D) var (I) var (E p ) var (E t )

Studium dědičnosti kvantitativních znaků

MATEMATICKO BIOMETRICKÝMI metodami daného znaku se stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost

Vp = Vg + Ve

Studium dědičnosti kvantitativních znaků

Z POMĚRU genetický znaků Vg a Vp se stanoví základní parametr kvantitativních DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA h 2 Vp Vg Vg+Ve

Základní genetické parametry

a) dědivost: h 2 = var (G) var (P)

Metody výpočtu koeficientu dědivosti

•

odhad na základě podobnosti rodičů a potomků

•

odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti

•

odhad pomocí neparametrických metod

•

odhad ze selekčních experimentů

Modelové hodnoty koeficientů dědivosti

var(P) var(G) va(E)

3 4 6 12 0 3 3 3 3 0 0 1 3 9 3

h 2

1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

h 2 (%)

100 75 50 25 0

Intervaly h

2 Např: 0,00 - 0,40 nízká 0,41 - 0,70 střední 0,71 - 1,00 vysoká nízká - cukrovka, žaludeční vředy střední - astma vysoká - luxace kloubů, obezita

Výpočet h

2

• • • •

řada metod analýza proměnlivosti: h 2

σ

2 g

σ

2 g

σ

2 p

σ

2 g +

σ

2 e

Výpočet h

2

•

Studium dvojčat - korelace r x MZ r x DZ t2 = 2(r x MZ - r x DZ) x = sledovaný znak MZ = monozygotická dvojčata DZ = dizygotická dvojčata Rx = korelační koeficient

Výpočet h

2

•

Studium dvojčat - variance h 2 = V DZ - V MZ V DZ platí, že V DZ > V MZ

Stupeň příbuznosti a sdílení alel Vstah k probandovi

Monozygotická dvojčata Příbuzní prvního stupně Příbuzní druhého stupně Příbuzní třetího stupně

Podíl s probandem sdílených alel

1 1/2 1/4 1/8

Konkordace MZ a DZ dvojčat

Onemocnění Netraumatická epilepsie Roztroušená skleróza Diabetes mellitus 1. typu Schizofrenie Osteoartróza Revmatidní artritida Psoriáza Roštěp rtu s/bez rozštěpu patra Systémový lupus erythematodes Konkordace (%) MZ DZ 70 17,8 40 53 32 12,3 72 30 22 6 2 4,8 15 16 3,5 15 5 0

Fenotypové změny biochemických parametrů TC HDL-C LDL-C TAG apoB apoE apoAIV Genetické faktory 53% 46% 51% 52% 52% 37% 0% Faktory prostředí 47% 54% 49% 48% 48% 63% 100%

TC - celkový cholesterol

Heritabilita genetických rizikových faktorů pro vznik ICHS Faktor zvýšený LDL-C a VLDL-C zvýšený LP(a) zvýšený podíl malých denzních LDL částic nízký HDL-C zvýšené tricylgyceroly zvýšené BMI/viscerální typ obezity zvýšený systolický TK zvýšený diastolický TK zvýšený mellitus typ 2 zvýšený fibrinogen zvýšený hsCRP zvýšená anamnéza s IM Heritabilita 40-60% asi90% 25-50% 45-75% 40-80% 25-60% 50-70% 50-65% 40-80% 20-50% do40% 25-60%

Frekvence různých typů dědičných onemocnění Typ dědičnosti Incidence při porodu (na 1000) Onemocnění způsobená genomovými a chromozomovými mutacemi 6 Onemocnění způsobená mutacemi jednoho genu 10 Prevalence ve věku Prevalence 25 let v populaci (na 1000) (na 1000) 1,8 3,6 3,8 20 Onemocnní s multifaktoriální dědičností ~50 ~50 ~600

Polygenně dědičné vady a choroby Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze) Vady a choroby se střední četností (<5%) schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární psychóza), slabomyslnost(oligofrénie) manifestace během pozdního věku Vady a choroby s vysokou četností (>5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)

Relativní riziko λ

Vyjadřuje kolikrát častěji se pravděpodobně vyskytne onemocnění u příbuzného ve srovnání s obecnám rizikem populace

např: DM 1. typu 15x častěji DM 2. typu 3x častěji

Diabetes mellitus

1. typu

• • • • •

0,4% obyvatel ČR hlavně v dětství a mladším věku porucha syntézy inzulinu gen. dispozice + ??? faktory λ = 15

Diabetes mellitus

2. typu

• • • •

7% obyvatal ČR snížená citlivost tkání na inzulin genegické dispozice + životní styl λ = 3

Riziko DM-1 podle příbuzenského vztahu Příbuzenský vztah Běžná populace Riziko probanda 0,4 - 0,5 % Sourozenec HLA - monozygotní dvojče pacienta DM-1 HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1 HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1 HLA - neidentický sourozenec Děti DM-1 má odec DM-1 má matka ve věku < 25 let DM-1 má matka ve věku > 25 let DM-2 mají oba rodiče Když rodič trpí PEAS* 20-50% 12-24% 4-7% 1-2% 4*-6% 4% 1% 25-30% 50%

Riziko DM-2 podle příbuzenského vztahu Příbuzenský vztah Běžná populace Jednovaječné dvojče (monozygotní) dvojče pacienta s DM-2 Heterozygtní dvojče pacienta s DM-2 Sourozenci pacienta s DM-2 DM-2 má jeden z rodičů DM-2 mají oba rodiče Riziko probanda 10 - 15 % 70 - 80 % 40% 25 - 40 % 25 - 30 % 50%

Geny, při kterých se předpokládá účast v patogenézi DM-2 Gen PPARG ADRB3 FABP2 IRS1 PPP1R3A KCJ11ABCC8 PGC-1 APM1 Chromozom 3p25 8p12-p11.2

4q25-31 2q36 7q31.1-q31.2

11p15.1

4p15.1

3q27

Korelace mezi průměrnou tělesnou výškou rodičů a dětí

Distribuce tělěsné výšky

Hierarchie v genetice srdečních chorob

Charakteristika kandidátských genů v procesu aterogenezy Je jím každý gen, jehož genový produkt: 1.

Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, transportě a katabolizmu lipidů 2.

3.

4.

Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzy Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliární dysfunkci Je součástí trvalé hyperinflamační odpovědi 5.

Postihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečišti 6.

Postihuje regulaci systémového krevního tlaku 7.

Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických změn 8.

Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen

Rizikové faktory pro vznik předčasné aterosklerózy Neovlivnitelné rizikové faktory

• • • • • • • • • • •

Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let) Ovlivnitelné rizikové faktory Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly HDL-choresterol do 0,9 mmol/l Kouření cigaret Hypertenze Obezita(> 95%) Nedostatek tělesné aktivity Diabetes mellitus Trombogenní faktory Zvýšená koncentrace homocysteinu Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)

DALŠÍ PŘÍKLADY

Podíly relativní rizika λr

Onemocnění

Schizofrenie Autismus Maniodepresivní (bipolární) porucha Diabetes mellitus I. typu Crohnova choroba Roztroušená skleróza

Vztah

MZ dvojčata Sourozenci MZ dvojčata Sourozenci MZ dvojčata Sourozenci MZ dvojčata Sourozenci MZ dvojčata Sourozenci MZ dvojčata Sourozenci

λ r

48 12 2000 150 60 7 80 12 840 25 800 24

MZ = monozygotická

Rizika diabetu 1. typu u sourozenců probandů s diabetem 1. typu Rozsah sdílení MHC haplotypu Proband a sourozenec sdílejí DR3/DR4 Proband a sourozenec sdílejí jakékoli 2 haplotypy Proband a sourozenec sdílejí jakýkoliv 1 haplotyp Proband a sourozenec nesdílejí žádný haplotyp riziko diabetu 1. typu u sourozence probanda s diabetem 1. typu (%) 20 13 5 2

Onemocnění s mendelistickým typem dědičnosti ve vztahu k ICHS a IM Onemocnění Způsob dědičnosti Metabolický syndrom MF Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a) Apolipoprotein A-1 deficience Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP) Dysekce koronárních artérií - spontánní Familiární kombinovaná hyperlipidémie Familiární hypercholesterolémia, autozomálně recesivní AD AD,AR AD,MF AD AD, MF AR

Relativní frekvence alel APOE v souboru 1 380 jedinců slovenské populace Zdraví dárci Dna Oblitrujůca aterosklroza končetin Infarkt myokardu Ischemická choroba srdce Ictus haemorrhagicus APOE2 APOE3 APOE4 0,090 0,129 0,789 0,776 0,114 0,094 0,129 0,776 0,094 0,260 0,255 0,310 0,700 0,687 0,662 0,400 0,570 0,280